Síntesis de nuevas moléculas multiobjetivo derivadas del ácido valproico con actividad anticonvulsiva

Autores
Garofalo, Federico Mariano
Año de publicación
2022
Idioma
español castellano
Tipo de recurso
tesis doctoral
Estado
versión aceptada
Colaborador/a o director/a de tesis
Gavernet, Luciana
Descripción
La Epilepsia es una enfermedad que se caracteriza por una actividad cerebral anómala, que se manifiesta como una predisposición a largo plazo a generar crisis epilépticas, comportamientos inusuales y, en ocasiones, pérdida de la conciencia. Existen más de 70 millones de personas en el mundo con epilepsia, concentrándose la mayor proporción en países en vías de desarrollo. En Argentina, particularmente, se estima que 1 de cada 100 personas padece esta enfermedad. La principal estrategia para abordar su tratamiento es el uso de fármacos anticonvulsivos (FACs), y la selección de la farmacoterapia óptima se basa en la clasificación adecuada de las crisis experimentadas por cada paciente. Sin embargo, alrededor del 30% de los enfermos sufren crisis persistentes incluso con el uso de farmacoterapias adecuadas, fenómeno conocido como Farmacorresistencia o Epilepsia Farmacorresistente. Los individuos farmacorresistentes experimentan un aumento de riesgo de muerte, y pueden desarrollar trastornos de índole psiquiátrica, cognitiva o de comportamiento. La problemática resumida previamente justifica la constante búsqueda de nuevos FACs con mayor eficacia y menor toxicidad. Cabe destacar que aun en farmacoterapias que logran controlar las crisis, los compuestos administrados no están libres de efectos adversos. En algunos casos, los pacientes experimentan efectos secundarios que van desde somnolencia e irritabilidad hasta otros más graves como depresión, deterioro de las capacidades cognitivas y hepatotoxicidad. El presente trabajo de tesis doctoral tiene como objetivo general la síntesis y evaluación biológica de nuevos FACs más eficaces y mejor tolerados, mediante el uso de estrategias racionales para el diseño de fármacos multiobjetivo. La epilepsia es una enfermedad multifactorial, heterogénea y compleja. Al igual que en otras enfermedades relacionadas con el sistema nervioso central (SNC), el desafío es lograr la modulación simultánea de un número específico de blancos moleculares (targets) sin alterar la actividad cerebral normal. En esta tesis se propone como hipótesis de trabajo que es posible encontrar fármacos anticonvulsivos con mayor eficacia y menor toxicidad, mediante el empleo de estrategias racionales para la generación de compuestos multiobjetivo, que contemplen la información disponible respecto a los mecanismos de acción de los FACs, la fisiología neuronal y la generación de las crisis. Por lo tanto, se plantean los siguientes objetivos específicos: 1) Síntesis orgánica de nuevas moléculas multiobjetivo. Se obtendrán nuevos compuestos multiobjetivo mediante la unión química del ácido valproico con compuestos seleccionados de diversa actividad biológica relacionada con la patología de estudio (bloqueantes de canales de sodio voltaje operados, inhibidores de la recaptación de ácido у-aminobutírico y antiinflamatorios). 2) Síntesis de derivados de parabenos. Se prepararán las amidas derivadas de parabenos (por considerarse bioisósteros de esta familia de compuestos) para su posterior evaluación in vitro. Aquellos compuestos activos podrán ser utilizados como nuevos grupos moduladores para la síntesis de drogas multiobjetivo con ácido valproico. 3) Evaluación biológica in vivo de los candidatos sintetizados. Se testeará la capacidad anticonvulsiva de los compuestos sintetizados en modelos animales de fase preclínica.
Doctor en Ciencias Exactas, área Ciencias Biológicas
Universidad Nacional de La Plata
Facultad de Ciencias Exactas
Materia
Ciencias Exactas
Química orgánica
Anticonvulsivos
Química medicinal
Nivel de accesibilidad
acceso abierto
Condiciones de uso
http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/
Repositorio
SEDICI (UNLP)
Institución
Universidad Nacional de La Plata
OAI Identificador
oai:sedici.unlp.edu.ar:10915/163663

id SEDICI_a67e9864981cc1b0b10c590dbbfd5330
oai_identifier_str oai:sedici.unlp.edu.ar:10915/163663
network_acronym_str SEDICI
repository_id_str 1329
network_name_str SEDICI (UNLP)
spelling Síntesis de nuevas moléculas multiobjetivo derivadas del ácido valproico con actividad anticonvulsivaGarofalo, Federico MarianoCiencias ExactasQuímica orgánicaAnticonvulsivosQuímica medicinalLa Epilepsia es una enfermedad que se caracteriza por una actividad cerebral anómala, que se manifiesta como una predisposición a largo plazo a generar crisis epilépticas, comportamientos inusuales y, en ocasiones, pérdida de la conciencia. Existen más de 70 millones de personas en el mundo con epilepsia, concentrándose la mayor proporción en países en vías de desarrollo. En Argentina, particularmente, se estima que 1 de cada 100 personas padece esta enfermedad. La principal estrategia para abordar su tratamiento es el uso de fármacos anticonvulsivos (FACs), y la selección de la farmacoterapia óptima se basa en la clasificación adecuada de las crisis experimentadas por cada paciente. Sin embargo, alrededor del 30% de los enfermos sufren crisis persistentes incluso con el uso de farmacoterapias adecuadas, fenómeno conocido como Farmacorresistencia o Epilepsia Farmacorresistente. Los individuos farmacorresistentes experimentan un aumento de riesgo de muerte, y pueden desarrollar trastornos de índole psiquiátrica, cognitiva o de comportamiento. La problemática resumida previamente justifica la constante búsqueda de nuevos FACs con mayor eficacia y menor toxicidad. Cabe destacar que aun en farmacoterapias que logran controlar las crisis, los compuestos administrados no están libres de efectos adversos. En algunos casos, los pacientes experimentan efectos secundarios que van desde somnolencia e irritabilidad hasta otros más graves como depresión, deterioro de las capacidades cognitivas y hepatotoxicidad. El presente trabajo de tesis doctoral tiene como objetivo general la síntesis y evaluación biológica de nuevos FACs más eficaces y mejor tolerados, mediante el uso de estrategias racionales para el diseño de fármacos multiobjetivo. La epilepsia es una enfermedad multifactorial, heterogénea y compleja. Al igual que en otras enfermedades relacionadas con el sistema nervioso central (SNC), el desafío es lograr la modulación simultánea de un número específico de blancos moleculares (targets) sin alterar la actividad cerebral normal. En esta tesis se propone como hipótesis de trabajo que es posible encontrar fármacos anticonvulsivos con mayor eficacia y menor toxicidad, mediante el empleo de estrategias racionales para la generación de compuestos multiobjetivo, que contemplen la información disponible respecto a los mecanismos de acción de los FACs, la fisiología neuronal y la generación de las crisis. Por lo tanto, se plantean los siguientes objetivos específicos: 1) Síntesis orgánica de nuevas moléculas multiobjetivo. Se obtendrán nuevos compuestos multiobjetivo mediante la unión química del ácido valproico con compuestos seleccionados de diversa actividad biológica relacionada con la patología de estudio (bloqueantes de canales de sodio voltaje operados, inhibidores de la recaptación de ácido у-aminobutírico y antiinflamatorios). 2) Síntesis de derivados de parabenos. Se prepararán las amidas derivadas de parabenos (por considerarse bioisósteros de esta familia de compuestos) para su posterior evaluación in vitro. Aquellos compuestos activos podrán ser utilizados como nuevos grupos moduladores para la síntesis de drogas multiobjetivo con ácido valproico. 3) Evaluación biológica in vivo de los candidatos sintetizados. Se testeará la capacidad anticonvulsiva de los compuestos sintetizados en modelos animales de fase preclínica.Doctor en Ciencias Exactas, área Ciencias BiológicasUniversidad Nacional de La PlataFacultad de Ciencias ExactasGavernet, Luciana2022-08-08info:eu-repo/semantics/doctoralThesisinfo:eu-repo/semantics/acceptedVersionTesis de doctoradohttp://purl.org/coar/resource_type/c_db06info:ar-repo/semantics/tesisDoctoralapplication/pdfhttp://sedici.unlp.edu.ar/handle/10915/163663https://doi.org/10.35537/10915/163663spainfo:eu-repo/semantics/openAccesshttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International (CC BY-NC-SA 4.0)reponame:SEDICI (UNLP)instname:Universidad Nacional de La Platainstacron:UNLP2025-09-29T11:43:05Zoai:sedici.unlp.edu.ar:10915/163663Institucionalhttp://sedici.unlp.edu.ar/Universidad públicaNo correspondehttp://sedici.unlp.edu.ar/oai/snrdalira@sedici.unlp.edu.arArgentinaNo correspondeNo correspondeNo correspondeopendoar:13292025-09-29 11:43:06.099SEDICI (UNLP) - Universidad Nacional de La Platafalse
dc.title.none.fl_str_mv Síntesis de nuevas moléculas multiobjetivo derivadas del ácido valproico con actividad anticonvulsiva
title Síntesis de nuevas moléculas multiobjetivo derivadas del ácido valproico con actividad anticonvulsiva
spellingShingle Síntesis de nuevas moléculas multiobjetivo derivadas del ácido valproico con actividad anticonvulsiva
Garofalo, Federico Mariano
Ciencias Exactas
Química orgánica
Anticonvulsivos
Química medicinal
title_short Síntesis de nuevas moléculas multiobjetivo derivadas del ácido valproico con actividad anticonvulsiva
title_full Síntesis de nuevas moléculas multiobjetivo derivadas del ácido valproico con actividad anticonvulsiva
title_fullStr Síntesis de nuevas moléculas multiobjetivo derivadas del ácido valproico con actividad anticonvulsiva
title_full_unstemmed Síntesis de nuevas moléculas multiobjetivo derivadas del ácido valproico con actividad anticonvulsiva
title_sort Síntesis de nuevas moléculas multiobjetivo derivadas del ácido valproico con actividad anticonvulsiva
dc.creator.none.fl_str_mv Garofalo, Federico Mariano
author Garofalo, Federico Mariano
author_facet Garofalo, Federico Mariano
author_role author
dc.contributor.none.fl_str_mv Gavernet, Luciana
dc.subject.none.fl_str_mv Ciencias Exactas
Química orgánica
Anticonvulsivos
Química medicinal
topic Ciencias Exactas
Química orgánica
Anticonvulsivos
Química medicinal
dc.description.none.fl_txt_mv La Epilepsia es una enfermedad que se caracteriza por una actividad cerebral anómala, que se manifiesta como una predisposición a largo plazo a generar crisis epilépticas, comportamientos inusuales y, en ocasiones, pérdida de la conciencia. Existen más de 70 millones de personas en el mundo con epilepsia, concentrándose la mayor proporción en países en vías de desarrollo. En Argentina, particularmente, se estima que 1 de cada 100 personas padece esta enfermedad. La principal estrategia para abordar su tratamiento es el uso de fármacos anticonvulsivos (FACs), y la selección de la farmacoterapia óptima se basa en la clasificación adecuada de las crisis experimentadas por cada paciente. Sin embargo, alrededor del 30% de los enfermos sufren crisis persistentes incluso con el uso de farmacoterapias adecuadas, fenómeno conocido como Farmacorresistencia o Epilepsia Farmacorresistente. Los individuos farmacorresistentes experimentan un aumento de riesgo de muerte, y pueden desarrollar trastornos de índole psiquiátrica, cognitiva o de comportamiento. La problemática resumida previamente justifica la constante búsqueda de nuevos FACs con mayor eficacia y menor toxicidad. Cabe destacar que aun en farmacoterapias que logran controlar las crisis, los compuestos administrados no están libres de efectos adversos. En algunos casos, los pacientes experimentan efectos secundarios que van desde somnolencia e irritabilidad hasta otros más graves como depresión, deterioro de las capacidades cognitivas y hepatotoxicidad. El presente trabajo de tesis doctoral tiene como objetivo general la síntesis y evaluación biológica de nuevos FACs más eficaces y mejor tolerados, mediante el uso de estrategias racionales para el diseño de fármacos multiobjetivo. La epilepsia es una enfermedad multifactorial, heterogénea y compleja. Al igual que en otras enfermedades relacionadas con el sistema nervioso central (SNC), el desafío es lograr la modulación simultánea de un número específico de blancos moleculares (targets) sin alterar la actividad cerebral normal. En esta tesis se propone como hipótesis de trabajo que es posible encontrar fármacos anticonvulsivos con mayor eficacia y menor toxicidad, mediante el empleo de estrategias racionales para la generación de compuestos multiobjetivo, que contemplen la información disponible respecto a los mecanismos de acción de los FACs, la fisiología neuronal y la generación de las crisis. Por lo tanto, se plantean los siguientes objetivos específicos: 1) Síntesis orgánica de nuevas moléculas multiobjetivo. Se obtendrán nuevos compuestos multiobjetivo mediante la unión química del ácido valproico con compuestos seleccionados de diversa actividad biológica relacionada con la patología de estudio (bloqueantes de canales de sodio voltaje operados, inhibidores de la recaptación de ácido у-aminobutírico y antiinflamatorios). 2) Síntesis de derivados de parabenos. Se prepararán las amidas derivadas de parabenos (por considerarse bioisósteros de esta familia de compuestos) para su posterior evaluación in vitro. Aquellos compuestos activos podrán ser utilizados como nuevos grupos moduladores para la síntesis de drogas multiobjetivo con ácido valproico. 3) Evaluación biológica in vivo de los candidatos sintetizados. Se testeará la capacidad anticonvulsiva de los compuestos sintetizados en modelos animales de fase preclínica.
Doctor en Ciencias Exactas, área Ciencias Biológicas
Universidad Nacional de La Plata
Facultad de Ciencias Exactas
description La Epilepsia es una enfermedad que se caracteriza por una actividad cerebral anómala, que se manifiesta como una predisposición a largo plazo a generar crisis epilépticas, comportamientos inusuales y, en ocasiones, pérdida de la conciencia. Existen más de 70 millones de personas en el mundo con epilepsia, concentrándose la mayor proporción en países en vías de desarrollo. En Argentina, particularmente, se estima que 1 de cada 100 personas padece esta enfermedad. La principal estrategia para abordar su tratamiento es el uso de fármacos anticonvulsivos (FACs), y la selección de la farmacoterapia óptima se basa en la clasificación adecuada de las crisis experimentadas por cada paciente. Sin embargo, alrededor del 30% de los enfermos sufren crisis persistentes incluso con el uso de farmacoterapias adecuadas, fenómeno conocido como Farmacorresistencia o Epilepsia Farmacorresistente. Los individuos farmacorresistentes experimentan un aumento de riesgo de muerte, y pueden desarrollar trastornos de índole psiquiátrica, cognitiva o de comportamiento. La problemática resumida previamente justifica la constante búsqueda de nuevos FACs con mayor eficacia y menor toxicidad. Cabe destacar que aun en farmacoterapias que logran controlar las crisis, los compuestos administrados no están libres de efectos adversos. En algunos casos, los pacientes experimentan efectos secundarios que van desde somnolencia e irritabilidad hasta otros más graves como depresión, deterioro de las capacidades cognitivas y hepatotoxicidad. El presente trabajo de tesis doctoral tiene como objetivo general la síntesis y evaluación biológica de nuevos FACs más eficaces y mejor tolerados, mediante el uso de estrategias racionales para el diseño de fármacos multiobjetivo. La epilepsia es una enfermedad multifactorial, heterogénea y compleja. Al igual que en otras enfermedades relacionadas con el sistema nervioso central (SNC), el desafío es lograr la modulación simultánea de un número específico de blancos moleculares (targets) sin alterar la actividad cerebral normal. En esta tesis se propone como hipótesis de trabajo que es posible encontrar fármacos anticonvulsivos con mayor eficacia y menor toxicidad, mediante el empleo de estrategias racionales para la generación de compuestos multiobjetivo, que contemplen la información disponible respecto a los mecanismos de acción de los FACs, la fisiología neuronal y la generación de las crisis. Por lo tanto, se plantean los siguientes objetivos específicos: 1) Síntesis orgánica de nuevas moléculas multiobjetivo. Se obtendrán nuevos compuestos multiobjetivo mediante la unión química del ácido valproico con compuestos seleccionados de diversa actividad biológica relacionada con la patología de estudio (bloqueantes de canales de sodio voltaje operados, inhibidores de la recaptación de ácido у-aminobutírico y antiinflamatorios). 2) Síntesis de derivados de parabenos. Se prepararán las amidas derivadas de parabenos (por considerarse bioisósteros de esta familia de compuestos) para su posterior evaluación in vitro. Aquellos compuestos activos podrán ser utilizados como nuevos grupos moduladores para la síntesis de drogas multiobjetivo con ácido valproico. 3) Evaluación biológica in vivo de los candidatos sintetizados. Se testeará la capacidad anticonvulsiva de los compuestos sintetizados en modelos animales de fase preclínica.
publishDate 2022
dc.date.none.fl_str_mv 2022-08-08
dc.type.none.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
info:eu-repo/semantics/acceptedVersion
Tesis de doctorado
http://purl.org/coar/resource_type/c_db06
info:ar-repo/semantics/tesisDoctoral
format doctoralThesis
status_str acceptedVersion
dc.identifier.none.fl_str_mv http://sedici.unlp.edu.ar/handle/10915/163663
https://doi.org/10.35537/10915/163663
url http://sedici.unlp.edu.ar/handle/10915/163663
https://doi.org/10.35537/10915/163663
dc.language.none.fl_str_mv spa
language spa
dc.rights.none.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/openAccess
http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/
Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International (CC BY-NC-SA 4.0)
eu_rights_str_mv openAccess
rights_invalid_str_mv http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/
Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International (CC BY-NC-SA 4.0)
dc.format.none.fl_str_mv application/pdf
dc.source.none.fl_str_mv reponame:SEDICI (UNLP)
instname:Universidad Nacional de La Plata
instacron:UNLP
reponame_str SEDICI (UNLP)
collection SEDICI (UNLP)
instname_str Universidad Nacional de La Plata
instacron_str UNLP
institution UNLP
repository.name.fl_str_mv SEDICI (UNLP) - Universidad Nacional de La Plata
repository.mail.fl_str_mv alira@sedici.unlp.edu.ar
_version_ 1844616299849711616
score 13.070432