Caracterización de la restitución de la liberación de Ca2+, un mecanismo de producción de arritmias ventriculares generadas por mal manejo del Ca2+ - Cely Ortiz, Diana Catalina Alejandra (2021)
Las enfermedades cardiovasculares constituyen las principales causas de mortalidad en el mundo (OMS, 2017), siendo predominante la muerte por arritmias ventriculares (taquicardia/fibrilación ventricular) en el mundo occidental (Mozaffarian D, 2016). En Argentina, el Ministerio de Salud reporta una mortalidad del 29% por enfermedades cardiovasculares representando así una de las principales causas de muerte dentro de las enfermedades no trasmisibles (Ministerio de Salud, 2017). Se ha descrito que uno de los factores desencadenantes de un amplio espectro de arritmias ventriculares, incluyendo las arritmias malignas post infarto, las asociadas a insuficiencia cardiaca (IC) y las alternancias de calcio (Ca2+), es el mal manejo del Ca2+ intracelular en la célula miocárdica (Weiss JN, 2011). Sin embargo, los mecanismos moleculares específicos que producen alteraciones en el acoplamiento excito-contráctil (AEC), tales como la pérdida de Ca2+ del retículo sarcoplasmático (RS) desencadenante de ondas de Ca2+ potencialmente arritmogénicas, no son claros. Por otra parte, es conocido que luego de cada descarga de Ca2+, el mecanismo de liberación de dicho ión entra en un período refractario. Esta refractariedad de la liberación de Ca2+ se define como la recuperación (tiempo-dependiente) o restitución de la liberación de Ca2+ (RLC) (DelPrincipe F, 1999), y ha sido propuesta como una de las mayores determinantes de la estabilidad del proceso de liberación de Ca2+ inducida por Ca2+ (CICR) latido a latido. Su alteración determina a su vez la aparición de fenómenos arritmogénicos, tales como las alternancias de Ca2+ y las ondas de Ca2+, que inducen arritmias (Rovetti, et al., 2010; Sun, et al., 2018). Esto es importante, debido a que las arritmias ventriculares de origen genético como la taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica (CPVT) o las de origen postraduccional, como las producidas por fosforilación causada por la quinasa dependiente de Ca2+ y calmodulina (CaMKII) de los receptores de rianodina tipo 2 (RyR2) en diferentes patologías, entre las que se incluye la IC, han sido relacionadas con un aumento en la sensibilidad de los RyR2 al Ca2+ luminal, con aumento de la pérdida de Ca2+ por el RS y la generación de ondas de Ca2+ arritmogénicas (Bers, 2004; Van Oort, et al., 2010; Mazzocchi, et al., Caracterización de la Restitución de la Liberación de Calcio, un mecanismo de producción de Arritmias Ventriculares generadas por mal manejo de calcio. 2016). También se ha descrito una refractariedad acelerada en un modelo canino de IC, en el que las propiedades del RyR2 están críticamente involucradas (Belevych, et al., 2012). El concepto de la RLC es bien conocido y a nivel celular varios factores parecen afectar la refractariedad de la liberación de Ca2+ del RS, incluida la corriente de Ca2+ tipo L y los mecanismos involucrados en la regulación de la liberación y captura de Ca2+ del y por RS (Szentesi, et al., 2004; Sobie, et al., 2005; Ramay, et al., 2011). Sin embargo, y a pesar de su importancia fisiológica y clínica, la totalidad de los mecanismos subyacentes a la inactivación funcional de la liberación de Ca2+ y la importancia relativa de los determinantes de la RLC aún no están completamente aclarados. Terentyev, et al., (2008) concluyen que la calsequestrina desempeña un papel clave en la RLC porque determina el "tamaño funcional” del RS y “la estabilidad" de la captura de Ca2+ por el mismo, mientras que otros autores han demostrado que las intervenciones que aceleran o ralentizan el llenado de Ca2+ al RS, aceleran o enlentecen la RLC, respectivamente, independientemente de los cambios en el Ca2+ citosólico (Szentesi, et al., 2004). Estos hallazgos indican que la RLC depende no sólo de la carga de Ca2+ del RS sino también posiblemente, de la velocidad del secuestro de Ca2+ y de los cambios en la función de los RyR2 en sí misma, incluidas las variaciones en la sensibilidad de Ca2+ producidas por mutaciones o modificaciones postraduccionales del canal (Ramay, et al., 2011; Sun, et al., 2018). En estudios anteriores, el papel relativo desempeñado por la velocidad de recarga de Ca2+ del RS frente al nivel de carga de Ca2+ del RS en la RLC, no fue abordado. Dado que la aceleración del retorno de Ca2+ del RS aumenta el contenido de Ca2+ del mismo, este punto es un aspecto intrigante de difícil disección experimental. La dilucidación de la importancia relativa de estos factores en la RLC podría proporcionar claridad sobre aspectos aún no conocidos de sus mecanismos de control subyacentes. En el presente trabajo, se combinan experimentos en ratones genéticamente modificados y resultados de un modelo matemático de cardiomiocito humano, con el fin de explorar más a fondo con estas herramientas, los mecanismos que regulan la RLC. A fin de contextualizar al lector, a continuación se describen sucintamente el mecanismo del Acoplamiento Excito-Contráctil Cardiaco, el fenómeno de la Restitución de la Liberación de Calcio, y los mecanismos aceptados que desencadenan las arritmias generadas por mal manejo del Ca2+ intracelular.