Síntesis y caracterización de materiales poliméricos para sistemas de transporte y liberación de fármacos con potenciales aplicaciones en terapias oftalmológicas - Faccia, Paula Andrea (2013)
La administración tópica de medicamentos en terapias oftalmológicas consiste en colocar el fármaco (generalmente una solución o suspensión) directamente sobre el ojo mediante goteo. Luego de esta aplicación el tiempo de residencia del fármaco en la película lagrimal es generalmente corto, típicamente entre 2 y 5 minutos, y durante este tiempo solamente se absorbe en el tejido corneal entre 1 y 10% de la dosis aplicada. El resto del fármaco es drenado hacia la circulación sistémica junto con la lágrima. Usualmente estas limitaciones son compensadas con la aplicación de dos o más dosis seguidas, espaciadas cada 5 minutos, a fin de alcanzar la dosis terapéutica en el tejido. Según la gravedad de la patología, puede que este procedimiento deba realizarse varias veces al día. Todo este proceso conlleva a que se produzcan fluctuaciones muy marcadas en los niveles del fármaco en los tejidos, pudiendo alcanzarse valores superiores o inferiores a los niveles terapéuticos requeridos. Además, el uso de gotas oculares está asociado a una rápida variación en la velocidad de administración del fármaco a la córnea, lo cual a su vez limita la eficacia del sistema terapéutico. Si bien la administración tópica clásica mediante gotas (colirios) es de fácil aplicación y presenta menos complicaciones potenciales que otros sistemas de administración tópica (inyecciones, insertos, etc.), no es posible tener un control adecuado de la administración del fármaco ya que no permite controlar los niveles alcanzados con sucesivas aplicaciones durante todo el periodo de tratamiento. Por otra parte la absorción sistémica del fármaco a través del drenaje lagrimal genera una distribución del mismo en tejidos no específicos y evita el pasaje por el hígado, pudiendo causar efectos adversos sistémicos importantes, en especial cuando se administran de manera crónica. Con el objetivo de mejorar la absorción del fármaco en el sitio de acción o de absorción específico se han desarrollado estrategias alternativas que permiten aumentar su tiempo de permanencia en el ojo. Estos sistemas se denominan sistemas de transporte y liberación controlada de fármacos y se basan en la posibilidad de localizar el fármaco o la droga justamente en el sitio de acción y suministrar la cantidad necesaria durante el tiempo requerido, con el propósito de mejorar la biodisponibilidad y disminuir los efectos no deseados. Los sistemas de transporte y liberación de medicamentos son diseñados para regular la velocidad de liberación del fármaco, mantener una concentración terapéutica estable en el organismo, y evitar que se produzcan fluctuaciones importantes en sus niveles plasmáticos. En este caso la frecuencia de dosificación disminuye, se reduce el peligro de sobredosificación, se mejora la absorción, se alcanza un mayor tiempo de residencia y se producen menos efectos secundarios. La liberación de la droga a partir de estos sistemas puede ser constante durante un dado período o bien puede estar promovida por la acción de un determinado factor del entorno. Dentro de los sistemas alternativos para la administración de medicamentos oculares se encuentran las formulaciones semisólidas (geles), los ungüentos, los sistemas coloidales, los insertos y las lentes de contacto. Estos sistemas incrementan significativamente la eficiencia de las terapias oculares. Sin embargo presentan algunos inconvenientes como ser: visión borrosa en el caso de geles y ungúentos, problemas de colocación y expulsión, como sucede con los injertos. En el caso de las lentes de contacto, además de prolongar el tiempo de permanencia, también mejora la absorción, ya que su dimensión y ubicación (frente a la córnea) permite un contacto íntimo con la superficie corneal. Además presentan la ventaja de no interferir con la visión del paciente, no son expulsadas del ojo y en general presentan un alto confort. Las lentes de contacto adecuadas para estos fines son las denominadas “blandas” y son fabricadas empleando hidrogeles poliméricos ligeramente entrecruzados y se las conoce como lentes de contacto terapéuticas. Estas lentes de contacto terapéuticas, son preparadas fácilmente como sistemas de liberación mediante la inmersión de la lente en una solución de la droga o principio activo y actuando como reservorio. Las lentes de contacto de hidrogel han sido propuestas desde 1965 como posibles dispositivos para liberación o delivery de drogas. Sin embargo la mayoría de los estudios realizados desde esa fecha apuntan al estudio de la eficiencia que presentan las lentes de contacto blandas, diseñadas para otros fines (corrección óptica) como reservorio de medicamentos. Los inconvenientes que se presentan con las lentes de contacto blandas comerciales como sistemas de liberación controlada es su baja afinidad y capacidad de captar diferentes tipos de fármacos. Asimismo, en los casos donde la carga del fármaco en el hidrogel es adecuada, su mayor limitación radica en que la liberación para algunos fármacos ocurre demasiado rápido como para mantener niveles terapéuticos en las estructuras oculares durante períodos de tiempo suficientemente largos. En los últimos años se ha puesto mayor énfasis en la innovación tecnológica de lentes de contacto diseñados específicamente para sistemas de liberación de fármacos, debido en parte a los avances realizados en la comprensión de los mecanismos involucrados en los procesos de liberación, y al desarrollo y aplicación de nuevas estrategias orientadas a mejorar la capacidad de carga y el desempeño de estos sistemas. El comportamiento ideal de un sistema de liberación controlada o delivery de fármacos debería ser tal que pudiese regular la velocidad de liberación de forma tal de administrar la cantidad apropiada de fármaco, en el lugar adecuado y en el momento necesario. Una estrategia aplicada recientemente en el campo de la tecnología farmacéutica para el desarrollo de sistemas de transporte y liberación controlada de fármacos es el uso de hidrogeles responsivos, materiales con grupos funcionales capaces de modificar su estructura en respuesta a estímulos externos. En este marco, la aplicación de hidrogeles responsivos se basa en la posibilidad de que estos materiales modifiquen sus estructuras ante cambios del entorno, provocados por la presencia de un estado patológico, por requerimientos biológicos fluctuantes o por la aparición de ciertas biomoléculas, y liberen la cantidad apropiada del principio activo (fármaco) en función de la magnitud de ese cambio. La ventaja de emplear estos materiales radica en que se combinan las propiedades características de los hidrogeles con el potencial de regular la captación o liberación de sustancias en respuesta a cambios producidos en el entorno. El objetivo de este trabajo es sintetizar hidrogeles responsivos para su aplicación como sistemas de transporte y liberación de fármacos oculares de forma tal que permitan aumentar los tiempos de permanencia del fármaco en contacto con los tejidos oculares y lograr ejercer un control efectivo en la velocidad de liberación del mismo. Como se expuso previamente, esto permitirá: aumentar la absorción del fármaco, mejorar la biodisponibilidad, minimizar los efectos secundarios, disminuir la frecuencia de dosificación, evitar múltiples aplicaciones por dosis y mejorar el cumplimiento de la pauta terapéutica por parte de los pacientes. Particularmente, en este trabajo la elección del material se orientó hacia la posibilidad de modular la velocidad de liberación del fármaco en respuesta a pequeños cambios en el valor del pH lagrimal. A partir de copolimeros de dos monómeros acrílicos, 2-hidroxietil metacrilato (HEMA) y 2-(diisopropilamino)etil metacrilato (DPA), esperamos obtener un material, que presente por un lado propiedades compatibles para ser uso en la fabricación de lentes de contacto; y por otro lado que posea propiedades pH responsivas que permitan ser utilizados como sistemas para modular la liberación de fármacos y en particular en terapias oftalmológicas. El presente trabajo está organizado en capítulos. En el capítulo I se introduce el tema con una breve exposición de los conceptos generales sobre la administración de fármacos oculares y las vías de absorción. También se definen los sistemas de liberación controlada, sus características, y particularmente se describen las ventajas y desventajas del empleo de lentes de contacto terapéuticas y las posibilidades de emplear sistemas responsivos. En el capítulo II se describe de forma general la síntesis de los hidrogeles y los materiales y métodos empleados para la misma. En el capítulo III se estudian las propiedades fisicoquímicas de los hidrogeles sintetizados empleando diferentes técnicas de caracterización. Se estudian las características espectrales, las propiedades térmicas y las características superficiales. Como caracterización específica para su potencial aplicación se estudian las propiedades ópticas, la humectabilidad, el contenido acuoso y la densidad, a fin de determinar si los mismos son compatibles con su uso como lente de contacto terapéutica. En el capítulo IV se estudia el comportamiento de los copolímeros HEMA/DPA como sistemas de captación y liberación de principios activos, y su capacidad de controlar la velocidad de liberación a través de cambios en el pH del medio. En primer lugar se realiza un estudio sobre la capacidad de incorporar diferentes principios activos en diferentes condiciones de carga (pH y concentración de la solución de carga); en segundo lugar se analizan las interacciones entre algunos principios activos incorporados y la matriz de los polímeros; y en tercer lugar se estudia la capacidad de liberar los principios activos incorporados. A partir de éstos se determinan los tiempos y las cantidades de compuestos liberados en diferentes condiciones de pH y para las distintas composiciones y grados de entrecruzamiento de los hidrogeles. En el capítulo V se detallan las conclusiones generales de este trabajo y en el capítulo IX se plantean actividades y líneas de estudio que pueden ser motivo de trabajos futuros.