Terapia génica para la hormona tímica timulina en modelos de timodeficiencia

Autores
Reggiani, Paula Cecilia
Año de publicación
2009
Idioma
español castellano
Tipo de recurso
tesis doctoral
Estado
versión aceptada
Colaborador/a o director/a de tesis
Goya, Rodolfo G.
Fossati, Carlos Alberto
Rimoldi, Omar J.
Descripción
La timulina es una hormona producida exclusivamente por las células epiteliales tímicas; consiste en un nonapéptido biológicamente inactivo (facteur thymique sérique o FTS) coordinado al ión Zn+2 en una relación equimolecular 1:1, lo cual le confiere su actividad biológica característica. La timulina participa en la diferenciación de los linfocitos T y en la modulación de varias de sus funciones. Los niveles circulantes de esta hormona se encuentran disminuidos durante el envejecimiento normal y en patologías tales como el SIDA y el síndrome de DiGeorge, una enfermedad caracterizada por la ausencia congénita del timo y de las glándulas parótidas. La secreción de timulina está influenciada por una compleja trama endocrina que incluye a la mayoría de las hormonas adenohipofisarias y periféricas. Recíprocamente, existe evidencia de que además de su acción inmunomoduladora, la timulina posee actividad hipofisotrófica in vitro y, por lo tanto, puede actuar directamente sobre la adenohipófisis in vivo, modulando la respuesta de la glándula a secretagogos o inhibidores hipotalámicos. En los últimos años, un número creciente de estudios coloca a la timulina como un mediador fisiológico (el primero descripto) del eje timo-cerebro-hipófisis. Además, existe evidencia de que la timulina estimula la liberación de citoquinas de ciertos tipos de linfocitos y de que posee actividad antiinflamatoria y analgésica en el sistema nervioso central y en modelos de inducción de la inflamación, a nivel periférico y local. La actividad endocrina y antiinflamatoria de este metalopéptido ha generado un creciente interés en la posibilidad de implementar estrategias de terapia génica para timulina en situaciones de disfunción tímica o en patologías cerebrales asociadas a procesos inflamatorios. Desafortunadamente, hasta el momento no se ha logrado clonar el gen de la timulina. Esta situación nos condujo a diseñar una secuencia sintética de ADN codificante para un análogo biológicamente activo de timulina, metFTS, la cual fue clonada en vectores de expresión apropiados, a fin de caracterizar las propiedades biológicas de dicho análogo tanto in vitro como in vivo. Una vez demostrada la funcionalidad del gen sintético diseñado, se construyó un vector adenoviral recombinante (RAd-FTS) portador de dicho gen sintético para implementar estrategias de terapia génica in vivo en modelos animales de timodeficiencia. Uno de estos modelos, el ratón congénitamente atímico (nude), exhibe ciertas deficiencias reproductivas que parecen estar directamente vinculadas a su carencia de hormonas tímicas circulantes. En efecto, pocos días después del nacimiento, tanto el ratón nude como el ratón normal neonatalmente timectomizado, desarrollan, además de un severo cuadro de inmunodeficiencia, una serie de alteraciones degenerativas en las glándulas tiroides, adrenales y expresan severas deficiencias en su función reproductiva. El vector adenoviral RAd-FTS logró una restauración prolongada de los niveles de timulina circulante cuando fue inyectado intramuscularmente en ratas y ratones adultos timectomizados. Asimismo, la terapia génica neonatal para timulina en la hembra nude, logró restaurar los niveles de timulina sérica y prevenir las alteraciones a nivel hipotalámo-gonadotropo-ovárico que típicamente ocurren en estos mutantes en la adultez. Consecuentemente, estos resultados señalan a la timulina como el mediador fisiológico, o al menos uno de los mediadores, de la influencia perinatal del timo sobre la maduración del eje hipotálamo-hipófisogonadal. Dicha influencia podría ejercerse a través del sistema neuroendocrino y/o directamente a nivel ovárico. Nuestros resultados se suman a la evidencia de que la timulina juega un rol fisiológico relevante como mediadora de la influencia perinatal del timo sobre la maduración del eje reproductivo y sugieren que terapia génica con el gen sintético para la timulina puede constituir una estrategia terapéutica efectiva para el abordaje de déficits reproductivos asociados con disfunciones endocrinas del timo.
Doctor en Ciencias Exactas, área Ciencias Biológicas
Universidad Nacional de La Plata
Facultad de Ciencias Exactas
Materia
Ciencias Exactas
Biología
Timo
Hormonas del Timo
Nivel de accesibilidad
acceso abierto
Condiciones de uso
Licencia de distribución no exclusiva SEDICI
Repositorio
SEDICI (UNLP)
Institución
Universidad Nacional de La Plata
OAI Identificador
oai:sedici.unlp.edu.ar:10915/2632

id SEDICI_40cc29197b9d942a35a14aa422ca4554
oai_identifier_str oai:sedici.unlp.edu.ar:10915/2632
network_acronym_str SEDICI
repository_id_str 1329
network_name_str SEDICI (UNLP)
spelling Terapia génica para la hormona tímica timulina en modelos de timodeficienciaReggiani, Paula CeciliaCiencias ExactasBiologíaTimoHormonas del TimoLa timulina es una hormona producida exclusivamente por las células epiteliales tímicas; consiste en un nonapéptido biológicamente inactivo (facteur thymique sérique o FTS) coordinado al ión Zn<SUP>+2</SUP> en una relación equimolecular 1:1, lo cual le confiere su actividad biológica característica. La timulina participa en la diferenciación de los linfocitos T y en la modulación de varias de sus funciones. Los niveles circulantes de esta hormona se encuentran disminuidos durante el envejecimiento normal y en patologías tales como el SIDA y el síndrome de DiGeorge, una enfermedad caracterizada por la ausencia congénita del timo y de las glándulas parótidas. La secreción de timulina está influenciada por una compleja trama endocrina que incluye a la mayoría de las hormonas adenohipofisarias y periféricas. Recíprocamente, existe evidencia de que además de su acción inmunomoduladora, la timulina posee actividad hipofisotrófica in vitro y, por lo tanto, puede actuar directamente sobre la adenohipófisis in vivo, modulando la respuesta de la glándula a secretagogos o inhibidores hipotalámicos. En los últimos años, un número creciente de estudios coloca a la timulina como un mediador fisiológico (el primero descripto) del eje timo-cerebro-hipófisis. Además, existe evidencia de que la timulina estimula la liberación de citoquinas de ciertos tipos de linfocitos y de que posee actividad antiinflamatoria y analgésica en el sistema nervioso central y en modelos de inducción de la inflamación, a nivel periférico y local. La actividad endocrina y antiinflamatoria de este metalopéptido ha generado un creciente interés en la posibilidad de implementar estrategias de terapia génica para timulina en situaciones de disfunción tímica o en patologías cerebrales asociadas a procesos inflamatorios. Desafortunadamente, hasta el momento no se ha logrado clonar el gen de la timulina. Esta situación nos condujo a diseñar una secuencia sintética de ADN codificante para un análogo biológicamente activo de timulina, metFTS, la cual fue clonada en vectores de expresión apropiados, a fin de caracterizar las propiedades biológicas de dicho análogo tanto in vitro como in vivo. Una vez demostrada la funcionalidad del gen sintético diseñado, se construyó un vector adenoviral recombinante (RAd-FTS) portador de dicho gen sintético para implementar estrategias de terapia génica in vivo en modelos animales de timodeficiencia. Uno de estos modelos, el ratón congénitamente atímico (nude), exhibe ciertas deficiencias reproductivas que parecen estar directamente vinculadas a su carencia de hormonas tímicas circulantes. En efecto, pocos días después del nacimiento, tanto el ratón nude como el ratón normal neonatalmente timectomizado, desarrollan, además de un severo cuadro de inmunodeficiencia, una serie de alteraciones degenerativas en las glándulas tiroides, adrenales y expresan severas deficiencias en su función reproductiva. El vector adenoviral RAd-FTS logró una restauración prolongada de los niveles de timulina circulante cuando fue inyectado intramuscularmente en ratas y ratones adultos timectomizados. Asimismo, la terapia génica neonatal para timulina en la hembra nude, logró restaurar los niveles de timulina sérica y prevenir las alteraciones a nivel hipotalámo-gonadotropo-ovárico que típicamente ocurren en estos mutantes en la adultez. Consecuentemente, estos resultados señalan a la timulina como el mediador fisiológico, o al menos uno de los mediadores, de la influencia perinatal del timo sobre la maduración del eje hipotálamo-hipófisogonadal. Dicha influencia podría ejercerse a través del sistema neuroendocrino y/o directamente a nivel ovárico. Nuestros resultados se suman a la evidencia de que la timulina juega un rol fisiológico relevante como mediadora de la influencia perinatal del timo sobre la maduración del eje reproductivo y sugieren que terapia génica con el gen sintético para la timulina puede constituir una estrategia terapéutica efectiva para el abordaje de déficits reproductivos asociados con disfunciones endocrinas del timo.Doctor en Ciencias Exactas, área Ciencias BiológicasUniversidad Nacional de La PlataFacultad de Ciencias ExactasGoya, Rodolfo G.Fossati, Carlos AlbertoRimoldi, Omar J.2009info:eu-repo/semantics/doctoralThesisinfo:eu-repo/semantics/acceptedVersionTesis de doctoradohttp://purl.org/coar/resource_type/c_db06info:ar-repo/semantics/tesisDoctoralapplication/pdfhttp://sedici.unlp.edu.ar/handle/10915/2632https://doi.org/10.35537/10915/2632spainfo:eu-repo/semantics/altIdentifier/isbn/978-950-34-0796-7info:eu-repo/semantics/openAccessLicencia de distribución no exclusiva SEDICIreponame:SEDICI (UNLP)instname:Universidad Nacional de La Platainstacron:UNLP2025-09-29T10:48:59Zoai:sedici.unlp.edu.ar:10915/2632Institucionalhttp://sedici.unlp.edu.ar/Universidad públicaNo correspondehttp://sedici.unlp.edu.ar/oai/snrdalira@sedici.unlp.edu.arArgentinaNo correspondeNo correspondeNo correspondeopendoar:13292025-09-29 10:49:00.131SEDICI (UNLP) - Universidad Nacional de La Platafalse
dc.title.none.fl_str_mv Terapia génica para la hormona tímica timulina en modelos de timodeficiencia
title Terapia génica para la hormona tímica timulina en modelos de timodeficiencia
spellingShingle Terapia génica para la hormona tímica timulina en modelos de timodeficiencia
Reggiani, Paula Cecilia
Ciencias Exactas
Biología
Timo
Hormonas del Timo
title_short Terapia génica para la hormona tímica timulina en modelos de timodeficiencia
title_full Terapia génica para la hormona tímica timulina en modelos de timodeficiencia
title_fullStr Terapia génica para la hormona tímica timulina en modelos de timodeficiencia
title_full_unstemmed Terapia génica para la hormona tímica timulina en modelos de timodeficiencia
title_sort Terapia génica para la hormona tímica timulina en modelos de timodeficiencia
dc.creator.none.fl_str_mv Reggiani, Paula Cecilia
author Reggiani, Paula Cecilia
author_facet Reggiani, Paula Cecilia
author_role author
dc.contributor.none.fl_str_mv Goya, Rodolfo G.
Fossati, Carlos Alberto
Rimoldi, Omar J.
dc.subject.none.fl_str_mv Ciencias Exactas
Biología
Timo
Hormonas del Timo
topic Ciencias Exactas
Biología
Timo
Hormonas del Timo
dc.description.none.fl_txt_mv La timulina es una hormona producida exclusivamente por las células epiteliales tímicas; consiste en un nonapéptido biológicamente inactivo (facteur thymique sérique o FTS) coordinado al ión Zn<SUP>+2</SUP> en una relación equimolecular 1:1, lo cual le confiere su actividad biológica característica. La timulina participa en la diferenciación de los linfocitos T y en la modulación de varias de sus funciones. Los niveles circulantes de esta hormona se encuentran disminuidos durante el envejecimiento normal y en patologías tales como el SIDA y el síndrome de DiGeorge, una enfermedad caracterizada por la ausencia congénita del timo y de las glándulas parótidas. La secreción de timulina está influenciada por una compleja trama endocrina que incluye a la mayoría de las hormonas adenohipofisarias y periféricas. Recíprocamente, existe evidencia de que además de su acción inmunomoduladora, la timulina posee actividad hipofisotrófica in vitro y, por lo tanto, puede actuar directamente sobre la adenohipófisis in vivo, modulando la respuesta de la glándula a secretagogos o inhibidores hipotalámicos. En los últimos años, un número creciente de estudios coloca a la timulina como un mediador fisiológico (el primero descripto) del eje timo-cerebro-hipófisis. Además, existe evidencia de que la timulina estimula la liberación de citoquinas de ciertos tipos de linfocitos y de que posee actividad antiinflamatoria y analgésica en el sistema nervioso central y en modelos de inducción de la inflamación, a nivel periférico y local. La actividad endocrina y antiinflamatoria de este metalopéptido ha generado un creciente interés en la posibilidad de implementar estrategias de terapia génica para timulina en situaciones de disfunción tímica o en patologías cerebrales asociadas a procesos inflamatorios. Desafortunadamente, hasta el momento no se ha logrado clonar el gen de la timulina. Esta situación nos condujo a diseñar una secuencia sintética de ADN codificante para un análogo biológicamente activo de timulina, metFTS, la cual fue clonada en vectores de expresión apropiados, a fin de caracterizar las propiedades biológicas de dicho análogo tanto in vitro como in vivo. Una vez demostrada la funcionalidad del gen sintético diseñado, se construyó un vector adenoviral recombinante (RAd-FTS) portador de dicho gen sintético para implementar estrategias de terapia génica in vivo en modelos animales de timodeficiencia. Uno de estos modelos, el ratón congénitamente atímico (nude), exhibe ciertas deficiencias reproductivas que parecen estar directamente vinculadas a su carencia de hormonas tímicas circulantes. En efecto, pocos días después del nacimiento, tanto el ratón nude como el ratón normal neonatalmente timectomizado, desarrollan, además de un severo cuadro de inmunodeficiencia, una serie de alteraciones degenerativas en las glándulas tiroides, adrenales y expresan severas deficiencias en su función reproductiva. El vector adenoviral RAd-FTS logró una restauración prolongada de los niveles de timulina circulante cuando fue inyectado intramuscularmente en ratas y ratones adultos timectomizados. Asimismo, la terapia génica neonatal para timulina en la hembra nude, logró restaurar los niveles de timulina sérica y prevenir las alteraciones a nivel hipotalámo-gonadotropo-ovárico que típicamente ocurren en estos mutantes en la adultez. Consecuentemente, estos resultados señalan a la timulina como el mediador fisiológico, o al menos uno de los mediadores, de la influencia perinatal del timo sobre la maduración del eje hipotálamo-hipófisogonadal. Dicha influencia podría ejercerse a través del sistema neuroendocrino y/o directamente a nivel ovárico. Nuestros resultados se suman a la evidencia de que la timulina juega un rol fisiológico relevante como mediadora de la influencia perinatal del timo sobre la maduración del eje reproductivo y sugieren que terapia génica con el gen sintético para la timulina puede constituir una estrategia terapéutica efectiva para el abordaje de déficits reproductivos asociados con disfunciones endocrinas del timo.
Doctor en Ciencias Exactas, área Ciencias Biológicas
Universidad Nacional de La Plata
Facultad de Ciencias Exactas
description La timulina es una hormona producida exclusivamente por las células epiteliales tímicas; consiste en un nonapéptido biológicamente inactivo (facteur thymique sérique o FTS) coordinado al ión Zn<SUP>+2</SUP> en una relación equimolecular 1:1, lo cual le confiere su actividad biológica característica. La timulina participa en la diferenciación de los linfocitos T y en la modulación de varias de sus funciones. Los niveles circulantes de esta hormona se encuentran disminuidos durante el envejecimiento normal y en patologías tales como el SIDA y el síndrome de DiGeorge, una enfermedad caracterizada por la ausencia congénita del timo y de las glándulas parótidas. La secreción de timulina está influenciada por una compleja trama endocrina que incluye a la mayoría de las hormonas adenohipofisarias y periféricas. Recíprocamente, existe evidencia de que además de su acción inmunomoduladora, la timulina posee actividad hipofisotrófica in vitro y, por lo tanto, puede actuar directamente sobre la adenohipófisis in vivo, modulando la respuesta de la glándula a secretagogos o inhibidores hipotalámicos. En los últimos años, un número creciente de estudios coloca a la timulina como un mediador fisiológico (el primero descripto) del eje timo-cerebro-hipófisis. Además, existe evidencia de que la timulina estimula la liberación de citoquinas de ciertos tipos de linfocitos y de que posee actividad antiinflamatoria y analgésica en el sistema nervioso central y en modelos de inducción de la inflamación, a nivel periférico y local. La actividad endocrina y antiinflamatoria de este metalopéptido ha generado un creciente interés en la posibilidad de implementar estrategias de terapia génica para timulina en situaciones de disfunción tímica o en patologías cerebrales asociadas a procesos inflamatorios. Desafortunadamente, hasta el momento no se ha logrado clonar el gen de la timulina. Esta situación nos condujo a diseñar una secuencia sintética de ADN codificante para un análogo biológicamente activo de timulina, metFTS, la cual fue clonada en vectores de expresión apropiados, a fin de caracterizar las propiedades biológicas de dicho análogo tanto in vitro como in vivo. Una vez demostrada la funcionalidad del gen sintético diseñado, se construyó un vector adenoviral recombinante (RAd-FTS) portador de dicho gen sintético para implementar estrategias de terapia génica in vivo en modelos animales de timodeficiencia. Uno de estos modelos, el ratón congénitamente atímico (nude), exhibe ciertas deficiencias reproductivas que parecen estar directamente vinculadas a su carencia de hormonas tímicas circulantes. En efecto, pocos días después del nacimiento, tanto el ratón nude como el ratón normal neonatalmente timectomizado, desarrollan, además de un severo cuadro de inmunodeficiencia, una serie de alteraciones degenerativas en las glándulas tiroides, adrenales y expresan severas deficiencias en su función reproductiva. El vector adenoviral RAd-FTS logró una restauración prolongada de los niveles de timulina circulante cuando fue inyectado intramuscularmente en ratas y ratones adultos timectomizados. Asimismo, la terapia génica neonatal para timulina en la hembra nude, logró restaurar los niveles de timulina sérica y prevenir las alteraciones a nivel hipotalámo-gonadotropo-ovárico que típicamente ocurren en estos mutantes en la adultez. Consecuentemente, estos resultados señalan a la timulina como el mediador fisiológico, o al menos uno de los mediadores, de la influencia perinatal del timo sobre la maduración del eje hipotálamo-hipófisogonadal. Dicha influencia podría ejercerse a través del sistema neuroendocrino y/o directamente a nivel ovárico. Nuestros resultados se suman a la evidencia de que la timulina juega un rol fisiológico relevante como mediadora de la influencia perinatal del timo sobre la maduración del eje reproductivo y sugieren que terapia génica con el gen sintético para la timulina puede constituir una estrategia terapéutica efectiva para el abordaje de déficits reproductivos asociados con disfunciones endocrinas del timo.
publishDate 2009
dc.date.none.fl_str_mv 2009
dc.type.none.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
info:eu-repo/semantics/acceptedVersion
Tesis de doctorado
http://purl.org/coar/resource_type/c_db06
info:ar-repo/semantics/tesisDoctoral
format doctoralThesis
status_str acceptedVersion
dc.identifier.none.fl_str_mv http://sedici.unlp.edu.ar/handle/10915/2632
https://doi.org/10.35537/10915/2632
url http://sedici.unlp.edu.ar/handle/10915/2632
https://doi.org/10.35537/10915/2632
dc.language.none.fl_str_mv spa
language spa
dc.relation.none.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/altIdentifier/isbn/978-950-34-0796-7
dc.rights.none.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/openAccess
Licencia de distribución no exclusiva SEDICI
eu_rights_str_mv openAccess
rights_invalid_str_mv Licencia de distribución no exclusiva SEDICI
dc.format.none.fl_str_mv application/pdf
dc.source.none.fl_str_mv reponame:SEDICI (UNLP)
instname:Universidad Nacional de La Plata
instacron:UNLP
reponame_str SEDICI (UNLP)
collection SEDICI (UNLP)
instname_str Universidad Nacional de La Plata
instacron_str UNLP
institution UNLP
repository.name.fl_str_mv SEDICI (UNLP) - Universidad Nacional de La Plata
repository.mail.fl_str_mv alira@sedici.unlp.edu.ar
_version_ 1844615741393862656
score 13.070432