Diseño de nuevos glico-inhibidores enzimáticos como potenciales hipoglucemiantes y antitumorales - Le Pors, Macarena Soledad (2025)
El presente trabajo de tesis doctoral se centró en el diseño, síntesis y evaluación biológica de nuevos glico-inhibidores enzimáticos con potencial aplicación como agentes hipoglucemiantes y antitumorales. En particular, se desarrollaron O-glicosil isoxazoles y triazoles como estructuras híbridas capaces de interactuar con dos blancos enzimáticos relevantes: las anhidrasas carbónicas, especialmente las isoformas IX y XII asociadas a procesos tumorales, y la α-glucosidasa, implicada en la regulación de la glucemia. Desde el punto de vista sintético, se desarrollaron metodologías eficientes para la obtención de los compuestos objetivo, incluyendo la preparación de propargil glicósidos a partir de carbohidratos protegidos, la síntesis de oximas aromáticas y azidas, y su posterior transformación mediante reacciones de cicloadición. Los O-glicosil isoxazoles se obtuvieron a través de cicloadiciones 1,3-dipolares de óxidos de nitrilo, mientras que los triazoles se sintetizaron mediante reacciones tipo “click”. Asimismo, se llevaron a cabo etapas de desprotección para acceder a los derivados finales. La caracterización estructural de los compuestos se realizó mediante espectroscopía de resonancia magnética nuclear y difracción de rayos X, lo que permitió confirmar las estructuras obtenidas y analizar aspectos conformacionales relevantes, particularmente en relación con la orientación de los sustituyentes y la conformación de los anillos de carbohidratos. La evaluación biológica mostró que varios de los compuestos sintetizados presentan actividad inhibitoria frente a anhidrasa carbónica, destacándose algunos derivados por su selectividad hacia las isoformas tumorales IX y XII. Asimismo, ciertos compuestos evidenciaron actividad antiproliferativa en líneas celulares tumorales, lo que respalda su potencial como agentes antitumorales. Por otra parte, se observó que tanto isoxazoles como triazoles presentan capacidad inhibitoria frente a la α-glucosidasa, sugiriendo su posible aplicación en el tratamiento de la diabetes tipo 2. En conjunto, los resultados obtenidos demuestran que la incorporación de unidades glicosídicas en estructuras heterocíclicas constituye una estrategia promisoria para el desarrollo de nuevos inhibidores enzimáticos con potencial aplicación terapéutica dual, abriendo nuevas perspectivas en el diseño de compuestos bioactivos dirigidos tanto al tratamiento del cáncer como de enfermedades metabólicas.