Estudio de la inhibición p53-MDM2/MDMX haciendo uso de herramientas de aprendizaje automático - Llanos, Florencia Agustina (2024)
El cáncer es una enfermedad que se caracteriza por la pérdida de mecanismos que regulan el crecimiento y muerte celular. La proteína p53, conocida como supresora de tumores, juega un papel crucial en la regulación de estos procesos, activándose en respuesta al estrés celular para promover la reparación y la apoptosis. Normalmente, los niveles de p53 son bajos debido a su rápida degradación mediada por ubiquitinación, principalmente a través de las proteínas MDM2 y MDMX, siendo MDM2 la más relevante.Las proteínas MDM2 y MDMX se unen al dominio de transactivación de p53, "secuestrándola" y promoviendo su degradación. Su sobreexpresión en diversos tipos de cáncer las convierte en blancos prometedores para terapias antitumorales.Para profundizar en la interacción de MDM2 y MDMX, se realizó una búsqueda bibliográfica de inhibidores de estas proteínas. Usando datos experimentales (estructuras de rayos X) y simulaciones computacionales (dinámicas moleculares), se estudió su interacción con MDM2 y MDMX, con el objetivo de desarrollar modelos basados en los perfiles de interacción identificados.Inicialmente, se realizó una búsqueda de estructuras cristalinas de las proteínas de interés unidas a diferentes ligandos (moléculas pequeñas). Con estas, se determinó un sitio activo experimental (es decir, obtenido por métodos experimentales), teniendo en cuenta los residuos que interaccionan con cada uno de los ligandos y lo frecuente que es ese residuo en el total de las proteínas estudiadas. También se analizó la variabilidad conformacional de cada residuo en las múltiples estructuras comparadas, identificando que sólo 4 aminoácidos que conforman el sitio activo presentan cierta variación.Los inhibidores obtenidos se clasificaron en tres tipos: exclusivos de MDM2, exclusivos de MDMX y duales. Se seleccionaron un par de cada tipo y se realizaron simulaciones de dinámica molecular con el fin de estudiar cómo interactúa el ligando con el sitio de unión de la MDM2 y, a partir de estas, poder determinar la estabilidad del sistema proteína-ligando mediante la evolución del RMSD y su energía de unión. Además, esta energía obtenida para cada ligando se descompuso en las contribuciones parciales de cada aminoácido con la finalidad de poder determinar cuantitativamente y de manera computacional los residuos claves que conforman el sitio activo. A partir del análisis del sitio activo de MDM2 con los datos experimentales y computacionales, se halló una correlación en los residuos identificados como claves. Cabe destacar que aquellos aminoácidos que poseían variabilidad conformacional experimentalmente, no aparecían dentro de este conjunto de residuos. Así mismo, se obtuvo que los inhibidores de MDM2 y duales se comportan de manera similar y los exclusivos de MDMX presentaban diferentes tipos de interacción. Actualmente, se busca estudiar el comportamiento de los mismos inhibidores en MDMX y, posteriormente, aumentar la cantidad de inhibidores para ambas proteínas.