Búsqueda de nuevos fármacos antihelmínticos basada en el análisis estructura-función de proteínas que unen ácidos grasos (FABPs) de cestodos mediante técnicas bioinformáticas y quimioinformáticas - Rodríguez, Santiago (2024)
La equinococosis y la cisticercosis se encuentran dentro de las Enfermedades Tropicales Desatendidas (ETDs) definidas por la Organización Mundial de la Salud (OMS), afectando a poblaciones pertenecientes a áreas tropicales y subtropicales. Echinococcus granulosus y Echinococcus multilocularis son los agentes etiológicos de la equinococosis quística y alveolar, respectivamente, mientras que Taenia solium es el parásito causante de la cisticercosis. En general, los parásitos cestodos presentan un metabolismo lipídico deficiente debido a la carencia de varias enzimas asociadas a la biosíntesis. Esta situación hace que deban incorporar a los lípidos desde el hospedador. En este sentido, las FABPs (del inglés Fatty Acid Binding Proteins) han sido postuladas como esenciales para el ciclo de vida de los cestodes, por su relevancia en el tráfico e incorporación de lípidos. En la presente tesis doctoral se han desarrollado modelos computacionales para descubrir inhibidores que pudieran afectar la incorporación de lípidos en los parásitos E. granulosus, E. multilocularis y T. solium, a partir de bases de datos de compuestos químicos. Para tales propósitos, se ha hecho uso de la estrategia de cribado virtual en paralelo (CVP), utilizando modelos basados en descriptores moleculares obtenidos a través de métodos indirectos (basado en ligandos), como así también modelos de docking molecular utilizando las estructuras tridimensionales de las distintas isoformas de las FABPs de dichos parásitos, la gran mayoría de ellas obtenidas mediante modelado por aprendizaje automático y dinámica molecular (DM). Esta tesis doctoral permitió la identificación de cuatro compuestos candidatos para el tratamiento de las diferentes variantes de la equinococosis, como así también para la cisticercosis, en donde se evidenció interacción entre las moléculas propuestas y las FABPs de cestodes de manera experimental. Por otra parte, las estrategias de cribado in silico tuvieron gran importancia para encontrar nuevas terapéuticas contra las ETDs, en donde la inversión de tiempo y dinero para la identificación de un compuesto de unión a nuestro blanco molecular fue poca en comparación al desarrollo de un fármaco nuevo, un aspecto clave en este tipo de enfermedades, en donde la inversión privada ha sido históricamente muy baja.