Evaluación de la actividad antineoplásica de un nuevo análogo del calcitriol - Ferronato, María Julia (2017)
El avance logrado en los últimos años en el conocimiento de la biología del cáncer ha permitido el desarrollo de diversas terapias oncológicas. Sin embargo, dada la complejidad de esta patología y la variabilidad de respuestas halladas en los pacientes, es necesario continuar la búsqueda y el desarrollo de terapias dirigidas con el fin de mejorar el pronóstico y la calidad de vida de los pacientes. El calcitriol, la forma activa de la vitamina D3, actúa como una hormona reguladora de la homeostasis fosfocálcica y las investigaciones desarrolladas en las últimas tres décadas avalan su potencial uso como agente antineoplásico en la prevención y tratamiento de varios tipos de cáncer. Si bien algunos ensayos clínicos realizados a la fecha han aportado resultados alentadores, en la mayoría de los casos se han evidenciado efectos colaterales, como hipercalcemia, a las dosis necesarias para lograr una respuesta antitumoral efectiva. Tales razones han llevado al diseño y síntesis de análogos del calcitriol con el objeto de hallar compuestos que conserven o superen su actividad antitumoral y carezcan de los efectos hipercalcemiantes. En este trabajo de tesis nos propusimos evaluar las propiedades antitumorales y calcemiantes de un nuevo análogo del calcitriol de tipo gemini que hemos diseñado y sintetizado en colaboración con un laboratorio de Química Orgánica. Demostramos que el nuevo análogo, denominado UVB1, posee efectos antineoplásicos en varias líneas celulares de cáncer. Específicamente, el UVB1 redujo la viabilidad celular mediante un mecanismo de acción que es dependiente del tipo tumoral en cuestión, es decir, el análogo ejerció acciones anti-proliferativas en células de carcinoma celular escamoso de cabeza y cuello y pro-apoptóticas en células de carcinoma colorrectal (CCR). Además, el análogo exhibió propiedades anti-metastásicas, al disminuir la capacidad migratoria e invasiva de líneas tumorales modulando la actividad de metaloproteasas implicadas en estos procesos celulares. También, el UVB1 presentó características pro-diferenciantes al aumentar la expresión de E-cadherina en células tumorales mamarias y de CCR. En relación a estos efectos antitumorales, comenzamos a evaluar los mecanismos moleculares implicados. Posteriormente, realizamos ensayos in vivo en distintos modelos animales de cáncer, lográndose reproducir los efectos antitumorales del UVB1 obtenidos en células de CCR en el modelo animal correspondiente. La importante inhibición del crecimiento tumoral en los animales tratados con el análogo fue resultado de la inducción de apoptosis, aumento de la expresión de E-cadherina y disminución de la expresión nuclear de β-catenina. En relación a la actividad calcemiante, el análogo no provocó hipercalcemia a las dosis y tiempos evaluados, ni tampoco detectamos signos de toxicidad como disminución del peso corporal de los ratones, cambios en el hematocrito o en la histología de los órganos. Por último, dado que el calcitriol y sus análogos ejercen la mayoría de sus efectos antitumorales a través de su receptor VDR, se realizaron estudios computacionales que permitieron predecir que el UVB1 es capaz de unirse con gran afinidad al receptor VDR, sugiriendo su participación en las acciones biológicas demostradas por el análogo. Los resultados obtenidos en esta tesis aportan evidencia que indica que este nuevo compuesto podría ser, solo o en combinación con otros tratamientos, un posible agente terapéutico contra el cáncer.