Síntesis de derivados triterpénicos con potencial actividad anticolinesterasa - Castro, María Julia (2015)
El interés en triterpenos bioactivos condujo al diseño de una serie de cuarenta y tres derivados de lupeol (1) y calenduladiol (5), aislados a partir de la especie vegetal Chuquiraga erinaceae. El triterpeno natural 5 presentó un segundo grupo hidroxilo en C-16, además del hidroxilo en C-3 y del grupo isopropenilo en el anillo E, característico de este tipo de alcoholes triterpénicos, ofreciendo una estructura novedosa para ser modificada sintéticamente. En primer lugar, se llevó a cabo la optimización de la técnica de extracción y purificación reportada anteriormente para el aislamiento de 5. La sulfatación de los alcoholes 9-12, obtenidos por modificación química del grupo isopropenilo de 5, dio lugar a los derivados sulfatados 14-17. En cambio, el análogo 18 fue preparado por epoxidación del grupo isopropenilo de calenduladiol disulfatado (8). Los triterpenos 5, 10 y 11 fueron tratados con anhídrido acético rindiendo los ésteres 19-23; el tratamiento de 5 con los correspondientes cloruros de ácido dio lugar a los ésteres 24-27. Los derivados carbonílicos 10, 30-39 fueron obtenidos por oxidación alílica y/o con el reactivo de Jones de 1 y 5. Las cetonas 30 y 33, así como el aldehído 36 fueron tratados con cloruro de hidroxilamina a fin de obtener las oximas correspondientes (40-44). Por otro lado, teniendo en cuenta que la inversión de la configuración del C-3 incrementa la actividad antituberculosa y citotóxica en los alcoholes 3a-triterpénicos, se llevó a cabo la síntesis de estos alcoholes desde sus epímeros 3B más disponibles. Se estudiaron distintos sistemas catalíticos para la reducción quimio- y estereoselectiva de la cetona 30. El sistema bimetálico PtSn0,8/SiO2 resultó ser quimioselectivo dando lugar a 45 con una estereoselectividad interesante. Finalmente, la reducción de la oxima 40 rindió una mezcla de aminas isómeras (49 y 50) la cual pudo ser separada por cromatografía. Todos los derivados obtenidos fueron evaluados frente a las enzimas acetil- y butirilcolinesterasa (ACE y BuCE). El compuesto 14, con dos grupos sulfato y un grupo isopropilo unido a C-19, mostró la inhibición más potente frente a ACE. El estudio cinético enzimático y el modelado molecular revelaron que 14 se une reversiblemente al complejo enzima-sustrato, produciendo un complejo inactivo. Por otro lado, los derivados 35 y 36 mostraron la mayor actividad y selectividad frente a BuCE, sugiriendo que la presencia de un grupo carbonilo en C-16 es fundamental para esta actividad. El estudio cinético enzimático y el modelado molecular revelaron que estos inhibidores presentan afinidad por el sitio activo de la enzima y, por lo tanto, compiten con el sustrato por el acceso al mismo. Por último, se determinó la actividad citotóxica frente a las líneas celulares de cáncer de próstata (PC-3 y LNCaP) de derivados de 1 y 5, resultando el lupeol sulfatado (13), el inhibidor más potente.