La participación de p300, cofactor transcripcional con actividad acetiltransferasa, en la progresión del cáncer de mama - Fermento, María Eugenia (2015)
Recientemente ha comenzado a surgir evidencia que relaciona a p300 con el cáncer. Sin embargo, aún no está claro cuál es el rol de la proteína en esta patología ya que hay evidencia que indica que puede funcionar como un supresor tumoral o como una oncoproteína. La información disponible sobre la relación entre p300 y el carcinoma mamario está basada generalmente en estudios en líneas celulares siendo escasos los trabajos en modelos animales o utilizando biopsias humanas. En este trabajo de tesis se pudo demostrar que la inhibición de la actividad acetilasa de p300 disminuye la supervivencia celular de las líneas LM3 y MDA-MB-231 e induce apoptosis en la línea celular LM3. Además se demostró que dicha inhibición disminuye la migración celular de las líneas LM3 y MDA-MB-231 y disminuye la invasión celular y la formación de lamelipodios en la línea celular LM3. En el modelo murino de trasplante singeneico de células LM3 se demostró que la inhibición de p300 reduce la carga tumoral, la invasión a la cavidad abdominal y el número de metástasis pulmonares. La reducción del tamaño tumoral fue acompañada de una disminución del índice mitótico y de los niveles de Ki-67 y de un incremento de la expresión de Bax. Al estudiar la expresión de p300 en el modelo murino transgénico MMTV-PymT y en el de carcinogénesis inducida con DMBA en rata se observó que p300 se encuentra altamente expresado y en una localización citoplasmática en las células del tumor comparado con las de la glándula mamaria normal. Además se observó que parte del p300 citoplasmático se encuentra en estructuras con características de agresomas en las células tumorales de un cultivo primario derivado de este último modelo animal, pero no en las células normales del mismo cultivo. En biopsias humanas de carcinomas mamarios se ha podido demostrar una mayor expresión de p300 en tejidos tumorales que en las zonas histológicamente normales adyacentes al tumor y que en el tejido mamario no maligno. También se detectó la inusual localización citoplasmática de p300 en los tejidos malignos y se pudo demostrar que esta localización se asocia con un menor tamaño tumoral, menor tasa de recaída y mayor sobrevida global de las pacientes y en los tumores triple negativos también con menor estadio tumoral. En conjunto, los resultados de esta tesis sugieren que la acción oncogénica de p300 se realiza en el núcleo a través de su acción sobre la regulación de la transcripción génica y que al ser trasladado al citoplasma esta acción no puede realizarse porque está fuera del núcleo, porque además en el citoplasma es degradado y/o secuestrado en agresomas y posiblemente también por que ejerce nuevas funciones específicas de su ubicación citoplasmática que pueden tener efectos antitumorales. También indican que la localización de p300 puede ser de potencial interés como factor pronóstico y señalan la necesidad de continuar investigando los mecanismos celulares y moleculares que la desregulación de esta proteína podría estar afectando, contribuyendo así al desarrollo del cáncer de mama.