Efecto neuroprotector de los bloqueantes del receptor tipo 1 de angiotensina ii (AT1) y de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina II.

• Autores: Capani, Francisco
• Año de publicación: 2020
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: informe técnico
• Materia: CARDIOLOGIA; NEUROPROTECCION
• Institución: Fundación H. A. Barceló

Fil: Capani, Francisco. Instituto Universitario de Ciencias de la Salud. Fundación Barceló; Argentina.
Diversos estudios en modelos experimentales de Enfermedad de Parkinson (EP) han mostrado que algunos bloqueantes de los receptores AT1 de Angiontesina II y los inhibidores de la Enzima Convertidora de Angiotensina (IECA) pudieron prevenir el daño neuronal causado por neurotoxinas dopaminérgicas. El objetivo general de este proyecto de medicina traslacional fue estudiar el potencial efecto neuroprotector de los bloqueantes AT1 y de los IECA. Los objetivos específicos fueron: 1) Investigar el efecto de los bloqueantes AT1 sobre la funcionalidad y supervivencia de células dopaminérgicas en cultivo luego de la aplicación de una neurotoxina y 2) Estudiar las diferencias en la progresión clínica de la EP en una base de datos de pacientes parkinsonianos que recibían o antagonistas AT1 o IECA. Para el primer objetivo se trabajó con una línea celular de neuroblastoma humano con perfil dopaminérgico (SH-SY5Y) que se sometieron a daño con la neurotoxina dopaminérgica 6-hidroxidopamina (6-OHDA) a fin de obtener un fenotipo parkinsoniano. Se cultivaron en placas multiwell de 96 celdas células SHSY5Y obtenidas del biobanco del Instituto ININCA-UBA-CONICET. Los cultivos se incubaron en una primera instancia con control o dosis crecientes de 6OHDA. Al cabo de 24 hs se evaluó la viabilidad celular mediante la prueba del MTT. En una segunda instancia los cultivos tratados con 6OHDA o solución salina fueron preincubados con solución salina o dosis crecientes de Ang II y se determinó la viabilidad celular por el mismo método. Finalmente, en cultivos tratados con 6OHDA y ang II, se pre-administró Losartán en dosis crecientes. Para el estudio clínico se tomaron 423 pacientes con Parkinson de reciente comienzo y sin tratamiento antiparkinsoniano de la base de datos del estudio Parkinson’s Progress Marker Initiative (PPMI). Se investigó, en primer lugar, por medio de un estudio de casos y controles, la proporción de pacientes expuestos a IECA hidrofílicos o lipofílicos, o antagonistas del AT1, entre aquellos que habían recibido L-DOPA para el parkinson durante el primero año de seguimiento (casos) o no lo había recibido (controles). El requerimiento de L-DOPA durante el primer año de seguimiento es un marcador de progresión de la enfermedad. La progresión de la enfermedad, esta vez evaluada mediante el puntaje MDS-UPDRS II+III registrado durante los primeros 4 años del seguimiento, se comparó en pacientes que recibían o no los medicamentos antes citados. En los estudios en cultivos celulares se estableció que la dosis letal (DL50) de la 6OHDA, es decir aquella que reducía la viabilidad de los cultivos en un 50%, era de 150 microM. Además se observó que la Ang II reducía la viabilidad celular en los cultivos tratados con 6OHDA o no. La dosis de Ang II que redujo a un 50% la viabilidad de los cultivos pre-tratados con 6-OHDA fue de entre 25 y 100 nanoM, estableciéndose la DL50 en 50 nanoM. Finalmente, el pretratamiento con Losartan en dosis de 1, 2, 5 y 10 microM incrementó significativamente la viabilidad celular luego del tratamiento con 6OHDA + Ang II. En el estudio clínico no se observaron asociaciones significativas entre la exposición a los I-ECA o bloqueantes AT1 y la necesidad recibir tratamiento con L-DOPA durante el primer año de seguimiento. Sin embargo, se observó una asociación significativa entre la puntuación MDS-UPDRS II + III y la exposición a los antagonistas AT1 (OR ajustado: 0,88; intervalo de confianza del 95% IC: 0,79-0,98; p = 0,03). Tomados en su conjunto los resultados de estos estudios en cultivos celulares y en pacientes con Parkinson sugieren que los bloqueantes AT1 podrían ser efectivos para el tratamiento de la Enfermedad de Parkinson.