Diseño, síntesis y caracterización espectroscópica de análogos de nucleósidos ciclobutánicos y sus intermediarios sintéticos con potencial aplicación quimioterápica

• Autores: Caturelli Kuran, Juan Alberto
• Año de publicación: 2016
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Moglioni, Albertina G.; Segall, Adriana; Marino, Carla; Aguirre, José Manuel
• Materia: Ciclobutános; Hidantoínas; Terpenos; Síntesis; Ciencia de la vida
• Institución: Universidad de Buenos Aires

Fil: Caturelli Kuran, Juan Alberto. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Buenos Aires, Argentina
Los ciclobutanos se encuentran presentes en numerosos derivados, naturales y sintéticos,\ncon demostrada y variada actividad biológica, por lo que resultan atractivos en la búsqueda de\nnuevos compuestos con potencial aplicación terapéutica. Teniendo esto en cuenta, en este\ntrabajo de Tesis se ha abordado el diseño y la síntesis de análogos de nucleósidos con\npotencial aplicación terapéutica en el campo de la quimioterapia antiviral y antitumoral.\nEl anillo ciclobutánico se presenta en la naturaleza contenido en algunos monoterpenos,\ntales como (-)-(1S)-verbenona y (-)-(1S)-?-pineno, los cuales forman parte del pool quiral y\npermiten acceder a compuestos ciclobutánicos enantiopuros. En este trabajo se ha puesto\nespecial énfasis en la preparación de intermediarios homoquirales útiles en la obtención de\nanálogos de nucleósidos, empleando los mencionados terpenos como materia prima. Los\ncompuestos sintetizados fueron caracterizados empleando diversas técnicas mono y\nbidimensionales de resonancia magnética nuclear. Por otra parte, algunos de ellos fueron\nempleados en la preparación de análogos de nucleósidos hidantoínicos, sobre algunos de los\ncuales se inició el estudio de la posible actividad como agentes antileucémicos, dejando\nabierta la posibilidad de realizar ensayos posteriores sobre otras líneas celulares y diversos\nvirus.\nEn el Capítulo 1 de la presente tesis, correspondiente a la Introducción, se hace una\ndescripción de los diferentes tipos de análogos de nucleósidos que actúan como agentes\nantivirales y anticancerígenos, poniendo especial enfasis en los que presentan una estructura\ncarbocíclica, así mismo se marcan las tendencias en el diseño de análogos nucleosídicos que\nsurgen de la modificación del azúcar. Finalmente, se reseñan las dos estrategias más\ncomunmente empleadas para la preparación de estos análogos, una de ellas basada en una\nsíntesis lineal y la otra en una síntesis convergente. Al final del capítulo se describen los\nobjetivos de este trabajo de Tesis.\nEn el Capítulo 2 se evalúan las metodologías existentes para la obtención de análogos de\nnucleósidos 1,3-trans sustituídos a partir de intermediarios ciclobutánicos, derivados de (-)-\n(1S)-?-pineno y (-)-(1S)-verbenona, con el objeto de emplear los mismos en una síntesis\nconvergente que permita producir diversos nucleósidos carbocíclicos a partir de un\nintermediario común. En lo referente a la preparación de análogos de nucleósidos 1,3-cis\nsustituídos se optimizó la metodología sintética previamente descripta en la literatura de dos\naminoalcoholes homoquirales, que ya habían sido empleados en la síntesis de análogos\nciclobutánicos de nucleósidos (ACBN), lo cual constituye una síntesis formal de los mismos.\nEl Capítulo 3 aborda la obtención de ciclobutanonas y ?-butirolactonas como sintones\napropiados para la síntesis de análogos de nucleósidos, en particular aquellos con una\nestructura ciclobutánica en reemplazo del azúcar. En primer lugar, se presenta el estudio de\ndiversos agentes oxidantes para la transformación de ciclobutanoles en ciclobutanonas, etapa\ndurante la cual puede conseguirse la conversión selectiva de los mismos en las\ncorrespondientes ?-butirolactonas. Por otro lado, se desarrolla una ruta sintética para generar\nanálogos nucleosídicos conteniendo un anillo hidantoínico como base.\nEn cada capítulo se presentan los avances científicos producidos hasta el momento en el\nrespectivo tópico, se analizan los resultados obtenidos durante el desarrollo de este trabajo y\nsus perspectivas. Los Capítulos 2 y 3 contienen su propia sección experimental y las\nreferencias bibliográficas correspondientes.\nEn la última parte, Conclusiones generales y perspectivas, se da cuenta de las\nconclusiones generales y se señalan las perspectivas que surgen del trabajo realizado.
Química Medicinal
Doctor de la Universidad de Buenos Aires en Farmacia y Bioquímica