Participación del metabolismo de los esfingolípidos en los procesos de proliferación y diferenciación celular

• Autores: Udovin, Lucas Daniel
• Año de publicación: 2018
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Favale, Nicolás Octavio; Choi, Marcelo; Friedman, Silvia; García de Bravo, Margarita
• Materia: Metabolismo; Esfingolípidos; Proliferación; Ciencia de la vida
• Institución: Universidad de Buenos Aires

Sphingosine kinase (SphK) is a key enzyme in the lipid metabolism because it regulates the transition of sphingosine to sphingosine-1-phosphate (S1P). S1P is intended as a key lipid in cellular processes such as: proliferation, apoptosis and cell survival. However, little is known about the role of this enzyme in the process of cellular differentiation. This doctoral thesis proved that the controlled inhibition of SphK activity by two SphK inhibitors (L-threo-Dihydrosphingosine and SKI-II) caused: a decrease in the cellular proliferation in MDCK cells, with arrest at the G0/G1 stage of the cell cycle. This cell cycle arrest was accompanied by a nuclear accumulation of cyclin D1 and hypophosphorylation of Rb protein. Moreover, SphK inhibition induced an increase in the percentage of cell in G0 phase at the expense of a decrease in G1 stage (G1-G0 transition) accompanied of an increase in the sphingolipid synthesis. On the other hand, SphK inhibition produces morphological changes in actin cytoskeleton and in the distribution of proteins constituting cell tight and adherens junctions, as well as, an increase in the gene expression of E-cadherin and cadherin-16 (epithelial differentiation markers) corresponding to a transition towards a more differentiated cellular phenotype.
Fil: Udovin, Lucas Daniel. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Buenos Aires, Argentina
La esfingosina quinasa (SphK) es una enzima clave en el metabolismo lipídico debido a que regula el pasaje de esfingosina a esfingosina-1- fosfato. La esfingosina-1- fosfato está propuesta cómo un lípido clave en procesos celulares cómo: proliferación, apoptosis y supervivencia celular. Sin embargo poco se sabe del rol de esta enzima en el proceso de diferenciación celular. En esta tesis doctoral se demostró que la inhibición controlada por medio de 2 inhibidores específicos (L-treo dihidroesfingosina y SKI-II) de SphK produjo: una disminución de la proliferación celular en células MDCK, con arresto en la etapa G0/G1 del ciclo celular, acumulación de la ciclina D1, hipofosforilación de la proteína Rb y un incremento en la proporción de células de la etapa G0 a expensas de una disminución de la etapa G1 (tránsito G1-GO), todo esto acompañado de un aumento en la síntesis de los principales esfingolípidos. Además la inhibición de la enzima produjo cambios morfológicos en el citoesqueleto de actina, en la distribución de las proteínas que forman las uniones célula-célula como ser: las uniones estrechas y adherentes. Como así también un aumento en la expresión génica de E-cadherina y cadherina-16 correspondiéndose con un pasaje hacia un fenotipo celular más diferenciado.
Ciencias Biológicas
Doctor de la Universidad de Buenos Aires en Farmacia y Bioquímica