Modulación dopaminérgica del sistema inmune cutáneo : efectos de sustancias disruptoras endócrinas

• Autores: Parrado, Andra Cecilia
• Año de publicación: 2018
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Canellada, Andrea; Rey, Estela B.; González Maglio, Daniel; Genaro, Ana; Bay, María Luisa
• Materia: Dopamina; Sistema inmune cutáneo; Queratinocitos; Macrófagos; Receptores b-adrenérgicos; Bisfenol-A; Ciencia de la vida
• Institución: Universidad de Buenos Aires

Fil: Parrado, Andrea Cecilia. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Buenos Aires, Argentina
En los últimos años se revalorizó la idea de que el estado de salud se logra cuando hay un equilibrio psico-neuro-inmuno-endocrino. Células de los sistemas nerviosos,\nendocrino e inmune pueden sintetizar neurotransmisores, hormonas y citoquinas, así\ncomo sus respectivos receptores. Entre los neurotransmisores, la catecolamina dopamina no solo tiene un importante rol a nivel del sistema nervioso central regulando la actividad locomotora, cognitiva y comportamental, sino que puede modular funciones de glándulas endócrinas centrales. Además, se lo ha considerado un neurotransmisor\nclave entre el sistema nervioso y el sistema inmune, así como un mediador producido y\nliberado por las propias células inmunes, que, junto con las catecolaminas adrenalina y\nnoradrenalina, puede modular diferentes procesos inmunológicos.\nLa piel constituye la primera barrera inmunológica contra agentes microbianos y\nquímicos ambientales. En la piel, los queratinocitos, fibroblastos y células inmunes residentes como los macrófagos, son capaces de reconocer noxas o señales de daño internas y externas, a través de receptores de reconocimiento de patrones (ejemplo, TLRs) desencadenando vías de señalización que permiten promover una respuesta\ninmune a nivel cutáneo. Por otro lado, los disruptores endocrinos, como el Bisfenol A (BPA), son sustancias presentes en el medio ambiente capaces de alterar el equilibrio hormonal.\nConsiderando que: 1) la piel se encuentra ricamente inervada por nervios\nsimpáticos productores de catecolaminas; 2) que el denominado "sistema inmune de la piel" se compone de una compleja red de células inmunes y no inmunes, entre ellas los\nqueratinocitos y los macrófagos; y 3) que el BPA puede entrar en contacto con la piel y ser absorbido por la misma, se propuso como objetivo de esta Tesis doctoral, en el marco de las interacciones bidireccionales entre los sistemas inmune y neuroendócrino, evaluar la influencia de agonistas dopaminérgicos sobre los mecanismos moleculares\nque llevan a la activación de células del sistema inmune cutáneo, como queratinocitos y\nmacrófagos e investigar los efectos de un tóxico ambiental disruptor endócrino -BPA sobre estas células y su interacción con la vía dopaminérgica.\nLos resultados obtenidos sugieren que, en queratinocitos humanos, los agonistas dopaminérgicos pueden estimular la producción de IL-6 e IL-8, efectos mediados por\nreceptores dopaminérgicos, ß-adrenérgicos y la intervención de mecanismos oxidativos\nindependientes de receptores. El aumento observado sobre la producción de citoquinas\nse acompañó con la activación del factor de transcripción nuclear NF?B. Además, la dopamina disminuyó la migración de los queratinocitos concordante con la disminución en la actividad MMP-9, acciones que serían mediadas en parte por receptores ?-\nadrenérgicos. Además, se demostró, en macrófagos humanos, que la dopamina estimuló la producción de IL-8, sin modificación de IL-1ß, acción mediada parcialmente por\nreceptores ß-adrenérgicos, y la actividad de MMP-9, sin involucrar la activación del\nfactor de transcripción NFkB. Resultados obtenidos con los medios condicionados de los\nmacrófagos indicarían que el efecto estimulante de dopamina sobre la producción de IL-8 en los macrófagos THP-1 favorecería la migración de los queratinocitos, efecto que se vería inhibido en presencia de altos niveles de IL-6, sugiriendo un efecto modulador del\nneurotransmisor en la interacción entre ambas células en relación con el proceso de cicatrización. También, se estudió la participación de receptores de la inmunidad innata,\nTLR3, en la neuromodulación de la respuesta inmune cutánea, demostrando que la\ndisminución en la producción de IL-8 por parte de dopamina, estaría relacionada con\nuna menor actividad de MMP-9 y un retraso en la migración celular inducida por el ligando de TLR3 luego de producirse la herida en los queratinocitos.\nPor último, se demostró que el disruptor endocrino, a tiempos cortos, no modificó\nla producción de citoquinas ni la respuesta a dopamina en los queratinocitos HaCaT. Con una estimulación prolongada del BPA, no se observaron cambios en los niveles de IL-6 ni\nen la activación de NFkB inducidos por dopamina, pero si sobre la producción de IL-8 y la actividad de MMP-9, a diferencia de lo obtenido en ausencia del disruptor endocrino.\nEn cuanto a los macrófagos humanos, se observó que el BPA, a tiempos cortos, no\nmodificó los niveles de IL-8 ni la respuesta a dopamina. La estimulación prolongada de BPA sobre los macrófagos modificó los niveles de IL-8 a diferencia de lo observado en ausencia de BPA. Además, no se indujo la activación de la vía de NFkB en ausencia o\npresencia de dopamina, pero si favoreció la actividad de MMP-9. Estos resultados\nsugieren que el BPA, a tiempos cortos, solo o en combinación con dopamina no modificaría la producción de citoquinas en nuestros modelos de queratinocitos y\nmacrófagos humanos. Por otro lado, pudimos inferir de los resultados obtenidos, que las células cultivadas con BPA por tiempos prolongados pueden afectar la respuesta a dopamina en queratinocitos y macrófagos humanos.\nEn conjunto estos resultados, proponen que la dopamina es un neurotransmisor\nimportante en las interacciones neuro-inmuno-endocrino a nivel de la piel, sugiriendo un rol que podría ser desfavorable en procesos fisiológicos como la cicatrización. Estos resultados, serían de interés desde el punto de vista de los tratamientos de\nenfermedades neurodegenerativas y/o dermatológicas, ya que existen fármacos\nutilizados en la clínica para tratar estos desórdenes que poseen acción\nneuroinmunoendocrina. Además, se estableció una interacción entre los disruptores endocrinos y las acciones dopaminérgicas a nivel de células del sistema inmune cutáneo, un área de estudio novedosa que podría ser útil para estudios inmunotoxicológicos.
Ciencias de la salud
Doctora de la Universidad de Buenos Aires en Farmacia y Bioquímica