El rol de p66shc en la homeostasis mitocondrial durante el envejecimiento

• Autores: Pérez, Hernán
• Año de publicación: 2018
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Poderoso, Juan José; Carreras, María Cecilia; Valdez, Laura; Lores Arnaiz, Silvia; Morelli, Laura
• Materia: P66shc; Homeostasis mitocrondrial; Envejecimiento; Enfermedades neurodegenerativas; Ciencia de la vida
• Institución: Universidad de Buenos Aires

Programmed and damage aging theories have traditionally been conceived as stand-alone schools of thought. However, p66shc adaptor protein has demonstrated that aging-regulating genes and reactive oxygen species (ROS) are closely interconnected, since its absence modifies metabolic homeostasis by providing oxidative stress resistance and promoting longevity. p66shc(-/-) mice are a unique opportunity to further comprehend the bidirectional relationship between redox homeostasis and the imbalance of mitochondrial biogenesis and dynamics during aging. This study shows that brain mitochondria of p66shc(-/-) aged mice exhibit a reduced alteration of redox balance with a decrease both in ROS generation and its detoxification activity. We also demonstrate a strong link between reactive nitrogen species (RNS) and mitochondrial function, morphology and biogenesis, where low levels of ONOO- formation present in aged p66shc(-/-) mice brain prevent protein nitration delaying loss of biological functions characteristic of the aging process. Sirt3 modulates age-associated mitochondrial biology and function via lysine deacetylation of target proteins and we show that its regulation depends on its nitration status and is benefited by the improved NAD+/NADH ratio in aged p66shc(-/-) brain mitochondria. Low levels of protein nitration and acetylation could cause the metabolic homeostasis maintenance observed during aging in this group, thus increasing its lifespan.
Fil: Pérez, Hernán. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Buenos Aires, Argentina
La proteína adaptadora p66shc ha demostrado que los genes reguladores delenvejecimiento y las especies reactivas del oxígeno (ROS) están estrechamenteinterconectados. Su ausencia modifica la homeostasis metabólica proporcionando resistenciaal estrés oxidativo y promoviendo la longevidad. En este estudio, las mitocondrias de tejidonervioso de ratones envejecidos p66shc(-/-) presentan una alteración reducida del equilibrioredox con una disminución tanto en la generación de ROS como en su desintoxicación.Demostramos un fuerte vínculo entre las especies reactivas de nitrógeno y la función, la morfología y la biogénesis mitocondrial. Bajos niveles de formación de peroxinitrito resultanen una menor nitración de las proteínas mitocondriales de ratones p66shc(-/-) envejecidos,retrasando la pérdida de funciones biológicas característica del proceso de envejecimiento.Sirt3 modula la biología mitocondrial asociada a la edad y la función a través de ladesacetilación de proteínas. Mostramos que su actividad depende de su estado de nitración yque altos niveles de NAD, como los observados en mitocondrias de ratones p66shc(-/-) durante elenvejecimiento, retrasarían el declive de su función. Los bajos niveles de nitración yacetilación de proteínas en estos ratones, podrían ser responsables de prevenir el desbalancede la homeostasis metabólica durante el envejecimiento, aumentando la esperanza de vida.
Ciencias Biológicas
Doctor de la Universidad de Buenos Aires en Farmacia y Bioquímica