Estudio de los mecanismos de regulación de la proteína asociada a resistencia a multidrogas 4 (MRP4) y sus implicancias en adenocarcinomas ductales pancreáticos

• Autores: Carozzo, Alejandro Enrique
• Año de publicación: 2015
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Fernández, Natalia; Davio, Carlos; Mottino, Aldo; De Siervi, Adriana; Adamo, Hugo
• Materia: AMPc; Páncreas; Diferenciación; MRP4; Ciencia de la vida
• Institución: Universidad de Buenos Aires

Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC), the most common histological subtype of pancreatic cancer, is one of the most lethal human cancers, representing the fourth leading cause of cancer-related death in developed countries. In this type of neoplasm and its previous injuries, several components of the cAMP signaling pathway are frequently altered. Due to the lack of effective therapies for this pathology, there is an urgent need to search and validate new therapeutic targets and biomarkers for early detection.\nIn this thesis, we demonstrate that the MRP4-mediated cAMP extrusion plays a critical role in cell proliferation of PDAC, resulting from the participation of this cyclic nucleotide in a mitogenic circuit involving specific receptors on the plasma membrane.\nOur results also indicate that cAMP regulates MRP4 transcription through a dual mechanism, in which the balance between the intra- and extracellular levels of this second messenger plays a key role in this transporter expression. Therefore, the experimental results described in this thesis, in addition with the bibliographic reports analyzed, provide evidence as to propose the MRP4-mediated cAMP extrusion process as a new potential target for PDAC therapy.
Fil: Carozzo, Alejandro Enrique. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica; Argentina
Los adenocarcinomas ductales pancreáticos (PDAC), el subtipo histológico más frecuente de cáncer de páncreas, es uno de los tipos de tumores más letales, representando la cuarta causa de muerte relacionada con cáncer en los países desarrollados. Distintos componentes de la cascada del AMPc se encuentran frecuentemente alterados en este tipo de neoplasias e incluso en sus lesiones previas. La falta de terapias efectivas para su tratamiento hace necesaria la búsqueda y validación de nuevos blancos terapéuticos y biomarcadores para su detección temprana.\nEn este trabajo de tesis demostramos que la exclusión de AMPc mediada por MRP4 cumple un papel crítico en el proceso de proliferación de células de PDAC, producto de la participación de este nucleótido cíclico en un circuito mitogénico al interactuar con receptores específicos en la membrana plasmática. Asimismo, los resultados obtenidos indican que el AMPc regula la transcripción de MRP4 a través de un mecanismo dual, en el cual, el balance entre los niveles intra- y extracelulares de este segundo mensajero, juega un papel clave en la regulación de la expresión del transportador. Por lo tanto, los resultados experimentales descriptos en este trabajo de tesis, junto a los reportes bibliográficos analizados, permiten postular al proceso de exclusión de AMPc mediado por MRP4 como un blanco validado para futuras intervenciones terapéuticas en PDAC.
Doctor de Universidad de Buenos Aires en Biología Molecular