RUNX1 Is Regulated by Androgen Receptor to Promote Cancer Stem Markers and Chemotherapy Resistance in Triple Negative Breast Cancer

Autores
Fernández, Natalia Brenda; Sosa, Sofía María; Roberts, Justin T.; Recouvreux, María S.; Rocha Viegas, Luciana; Christenson, Jessica L.; Spoelstra, Nicole S.; Couto, Facundo Luis; Raimondi, Ana Rosa; Richer, Jennifer K.; Rubinstein, Natalia
Año de publicación
2023
Idioma
inglés
Tipo de recurso
artículo
Estado
versión publicada
Descripción
Triple negative breast cancer (TNBC) is an aggressive breast cancer subtype for which no effective targeted therapies are available. Growing evidence suggests that chemotherapy-resistant cancer cells with stem-like properties (CSC) may repopulate the tumor. The androgen receptor (AR) is expressed in up to 50% of TNBCs, and AR inhibition decreases CSC and tumor initiation. Runt-related transcription factor 1 (RUNX1) correlates with poor prognosis in TNBC and is regulated by the AR in prostate cancer. Our group has shown that RUNX1 promotes TNBC cell migration and regulates tumor gene expression. We hypothesized that RUNX1 is regulated by the AR and that both may work together in TNBC CSC to promote disease recurrence following chemotherapy. Chromatin immunoprecipitation sequencing (ChIP-seq) experiments in MDA-MB-453 revealed AR binding to RUNX1 regulatory regions. RUNX1 expression is upregulated by dihydrotestosterone (DHT) in MDA-MB-453 and in an AR+-TNBC HCI-009 patient-derived xenograft (PDX) tumors (p < 0.05). RUNX1 is increased in a CSC-like experimental model in MDA-MB-453 and SUM-159PT cells (p < 0.05). Inhibition of RUNX1 transcriptional activity reduced the expression of CSC markers. Interestingly, RUNX1 inhibition reduced cell viability and enhanced paclitaxel and enzalutamide sensitivity. Targeting RUNX1 may be an attractive strategy to potentiate the anti-tumor effects of AR inhibition, specifically in the slow-growing CSC-like populations that resist chemotherapy which lead to metastatic disease.
Fil: Fernández, Natalia Brenda. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Biociencias, Biotecnología y Biología Traslacional.; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Fisiología, Biología Molecular y Celular; Argentina
Fil: Sosa, Sofía María. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Biociencias, Biotecnología y Biología Traslacional.; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Biociencias, Biotecnología y Biología Traslacional.; Argentina
Fil: Roberts, Justin T.. University of South Alabama; Estados Unidos
Fil: Recouvreux, María S.. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Biociencias, Biotecnología y Biología Traslacional.; Argentina. University of California at Los Angeles; Estados Unidos
Fil: Rocha Viegas, Luciana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias; Argentina
Fil: Christenson, Jessica L.. University Of Colorado Anschutz Medical Campus.; Estados Unidos
Fil: Spoelstra, Nicole S.. University Of Colorado Anschutz Medical Campus.; Estados Unidos
Fil: Couto, Facundo Luis. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Biociencias, Biotecnología y Biología Traslacional.; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Fisiología, Biología Molecular y Celular; Argentina
Fil: Raimondi, Ana Rosa. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias; Argentina
Fil: Richer, Jennifer K.. University Of Colorado Anschutz Medical Campus.; Estados Unidos
Fil: Rubinstein, Natalia. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Biociencias, Biotecnología y Biología Traslacional.; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria; Argentina
Materia
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Nivel de accesibilidad
acceso abierto
Condiciones de uso
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Institución
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Our group has shown that RUNX1 promotes TNBC cell migration and regulates tumor gene expression. We hypothesized that RUNX1 is regulated by the AR and that both may work together in TNBC CSC to promote disease recurrence following chemotherapy. Chromatin immunoprecipitation sequencing (ChIP-seq) experiments in MDA-MB-453 revealed AR binding to RUNX1 regulatory regions. RUNX1 expression is upregulated by dihydrotestosterone (DHT) in MDA-MB-453 and in an AR+-TNBC HCI-009 patient-derived xenograft (PDX) tumors (p < 0.05). RUNX1 is increased in a CSC-like experimental model in MDA-MB-453 and SUM-159PT cells (p < 0.05). Inhibition of RUNX1 transcriptional activity reduced the expression of CSC markers. Interestingly, RUNX1 inhibition reduced cell viability and enhanced paclitaxel and enzalutamide sensitivity. Targeting RUNX1 may be an attractive strategy to potentiate the anti-tumor effects of AR inhibition, specifically in the slow-growing CSC-like populations that resist chemotherapy which lead to metastatic disease.Fil: Fernández, Natalia Brenda. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Biociencias, Biotecnología y Biología Traslacional.; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Fisiología, Biología Molecular y Celular; ArgentinaFil: Sosa, Sofía María. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Biociencias, Biotecnología y Biología Traslacional.; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Biociencias, Biotecnología y Biología Traslacional.; ArgentinaFil: Roberts, Justin T.. University of South Alabama; Estados UnidosFil: Recouvreux, María S.. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Biociencias, Biotecnología y Biología Traslacional.; Argentina. University of California at Los Angeles; Estados UnidosFil: Rocha Viegas, Luciana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias; ArgentinaFil: Christenson, Jessica L.. University Of Colorado Anschutz Medical Campus.; Estados UnidosFil: Spoelstra, Nicole S.. University Of Colorado Anschutz Medical Campus.; Estados UnidosFil: Couto, Facundo Luis. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Biociencias, Biotecnología y Biología Traslacional.; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Fisiología, Biología Molecular y Celular; ArgentinaFil: Raimondi, Ana Rosa. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias; ArgentinaFil: Richer, Jennifer K.. University Of Colorado Anschutz Medical Campus.; Estados UnidosFil: Rubinstein, Natalia. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Biociencias, Biotecnología y Biología Traslacional.; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. 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