Memory recovery through gene therapy with a single chain antibody fragment selective for Aβ oligomers in a model of Alzheimer’s disease in rats - Colettis, Natalia Claudia (2023)
Evidencias conspicuas respaldan la hipótesis de que la presencia de oligómeros beta-amiloides (AβO) ocasiona un deterioro sináptico y de la memoria en etapas tempranas de la Enfermedad de Alzheimer (AD). Se ha demostrado que el anticuerpo de cadena única y Fragmento variable (scFv) NUsc1, que une selectivamente una subpoblación de AβO, evitó el deterioro de la memoria a corto plazo, inducido por AβO en ratones. Dado que la selectividad de NUsc1 mejora sustancialmente la detección del AβO, y consecuentemente su eficacia terapéutica para AD, se ha desarrollado un vector derivado de Virus Adenoasociado para expresar NUsc1 (AAV-NUsc1) en el cerebro. AAV-NUsc1 rescató la Memoria de Corto Plazo (STM) para el reconocimiento de objetos e interacción con congéneres en ratones modelo de AD. La rata McGill-R-Thy1-APP transgénica heterocigota (Tg+/–) modelo de AD, sufre una patología amiloide progresiva acompañada de deterioro cognitivo, que afecta la Memoria de Largo Plazo (LTM) de Reconocimiento de Objetos (NOR) evitando su formación/evocación. Evaluando si el tratamiento con AAV-NUsc1 podría rescatar la LTM de reconocimiento en ratas macho (Tg+/–) de 4 meses. Ratas macho Tg y de genotipo salvaje (Wt) de 10-12 semanas fueron infundidas i.c.v con AAV-NUsc1. Dos meses más tarde, se evaluaron: el comportamiento exploratorio a corto plazo, la habituación a un Campo Abierto (OF), la discriminación y LTM para objetos. 24 h después del entrenamiento se observó que las ratas Tg tratadas con AAV-NUsc1 recuperaron la capacidad de expresar una LTM y de reconocer objetos novedosos. De manera similar, las ratas Wt tratadas con AAV-NUsc1 y las del grupo control, realizaron la tarea con éxito. La exploración y habituación al OF fueron similares para ratas Tg+/– y Wt, tratadas y control. Nuestros resultados sugieren que AAV-NUsc1 representa un avance significativo en terapia génica, respaldando la viabilidad de la inmunoterapia mediada por vectores virales aportando el gen de NUsc1 como posible enfoque terapéutico para AD.