Intranasal Trans-Sialidase Vaccine Mitigates Acute and Chronic Pathology in a Preclinical Oral Chagas Disease Model

Autores
Pacini, María Florencia; Bulfoni Balbi, Camila; Dinatale, Brenda; Farré, Cecilia; Cacik, Paula Inés; González, Florencia Belén; Marcipar, Iván Sergio; Perez, Ana Rosa
Año de publicación
2024
Idioma
inglés
Tipo de recurso
artículo
Estado
versión publicada
Descripción
Chagas disease, caused by Trypanosoma cruzi, leads to severe complications in 30% of infected individuals, including acute myocarditis and chronic fibrosing cardiomyopathy. Despite the significant burden of this disease, there is currently no licensed vaccine available to prevent it. This study aimed to evaluate the mucosal and systemic immunogenicity as well as the prophylactic efficacy of a mucosal vaccine candidate and its impact on both acute and chronic cardiomyopathy. The results showed that the nasal administration of trans-sialidase (TS) plus c-di-AMP (TS+A) vaccine elicited a NALT expression of IFN-γ, IL-17a and IL-4 mRNA as well as a nasal-specific production of IgA. An in vivo challenge with TS also triggered increased proliferation of lymphocytes from the NALT, sentinel cervical lymph node, and spleen. TS+A immunization increased the plasma levels of Th1/Th2/Th17 cytokines and elicited an evident cellular response by which to judge enhanced delayed-type hypersensitivity responses following a TS footpad challenge. After oral infection, TS+A-vaccinated mice showed significantly reduced parasitemia and parasite load in the heart, muscles and intestines, while markers of hepatic and muscle damage as well as clinical manifestations of acute infection were strongly diminished. TS+A also attenuated acute myocarditis and the expression of inflammatory markers in the heart. The protection conferred by TS+A extended into the chronic phase, where it resulted in a clear reduction in chronic myocarditis, fibrosis and functional electrocardiographic abnormalities, associated with a decreased expression of the profibrotic TGF-β. These results revealed that it is possible to develop a mucosal vaccine against T. cruzi based on TS and c-di-AMP that is capable of reducing the development of Chagas cardiomyopathy, the hallmark of Chagas disease.
Fil: Pacini, María Florencia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Inmunología Clinica y Experimental de Rosario. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Médicas. Instituto de Inmunología Clinica y Experimental de Rosario; Argentina
Fil: Bulfoni Balbi, Camila. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Inmunología Clinica y Experimental de Rosario. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Médicas. Instituto de Inmunología Clinica y Experimental de Rosario; Argentina
Fil: Dinatale, Brenda. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Inmunología Clinica y Experimental de Rosario. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Médicas. Instituto de Inmunología Clinica y Experimental de Rosario; Argentina
Fil: Farré, Cecilia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Inmunología Clinica y Experimental de Rosario. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Médicas. Instituto de Inmunología Clinica y Experimental de Rosario; Argentina. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Medicas. Centro de Investigación y Producción de Reactivos Biológicos;
Fil: Cacik, Paula Inés. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Inmunología Clinica y Experimental de Rosario. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Médicas. Instituto de Inmunología Clinica y Experimental de Rosario; Argentina. Universidad Nacional del Litoral. Facultad de Bioquímica y Ciencias Biológicas. Laboratorio de Tecnología Inmunológica; Argentina
Fil: González, Florencia Belén. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Inmunología Clinica y Experimental de Rosario. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Médicas. Instituto de Inmunología Clinica y Experimental de Rosario; Argentina
Fil: Marcipar, Iván Sergio. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Santa Fe; Argentina. Universidad Nacional del Litoral. Facultad de Bioquímica y Ciencias Biológicas. Laboratorio de Tecnología Inmunológica; Argentina
Fil: Perez, Ana Rosa. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Inmunología Clinica y Experimental de Rosario. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Médicas. Instituto de Inmunología Clinica y Experimental de Rosario; Argentina. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Medicas. Centro de Investigación y Producción de Reactivos Biológicos;
Materia
Chagas disease
Chronic chagas cardiomyopathy
Trypanosoma cruzi
Nasal vaccine
Nivel de accesibilidad
acceso abierto
Condiciones de uso
https://creativecommons.org/licenses/by/2.5/ar/
Repositorio
CONICET Digital (CONICET)
Institución
Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas
OAI Identificador
oai:ri.conicet.gov.ar:11336/265403
Acceder
id CONICETDig_cee282679037f41f9e7e10922a39adba
oai_identifier_str oai:ri.conicet.gov.ar:11336/265403
network_acronym_str CONICETDig
repository_id_str 3498
network_name_str CONICET Digital (CONICET)
spelling Intranasal Trans-Sialidase Vaccine Mitigates Acute and Chronic Pathology in a Preclinical Oral Chagas Disease ModelPacini, María FlorenciaBulfoni Balbi, CamilaDinatale, BrendaFarré, CeciliaCacik, Paula InésGonzález, Florencia BelénMarcipar, Iván SergioPerez, Ana RosaChagas diseaseChronic chagas cardiomyopathyTrypanosoma cruziNasal vaccinehttps://purl.org/becyt/ford/3.1https://purl.org/becyt/ford/3Chagas disease, caused by Trypanosoma cruzi, leads to severe complications in 30% of infected individuals, including acute myocarditis and chronic fibrosing cardiomyopathy. Despite the significant burden of this disease, there is currently no licensed vaccine available to prevent it. This study aimed to evaluate the mucosal and systemic immunogenicity as well as the prophylactic efficacy of a mucosal vaccine candidate and its impact on both acute and chronic cardiomyopathy. The results showed that the nasal administration of trans-sialidase (TS) plus c-di-AMP (TS+A) vaccine elicited a NALT expression of IFN-γ, IL-17a and IL-4 mRNA as well as a nasal-specific production of IgA. An in vivo challenge with TS also triggered increased proliferation of lymphocytes from the NALT, sentinel cervical lymph node, and spleen. TS+A immunization increased the plasma levels of Th1/Th2/Th17 cytokines and elicited an evident cellular response by which to judge enhanced delayed-type hypersensitivity responses following a TS footpad challenge. After oral infection, TS+A-vaccinated mice showed significantly reduced parasitemia and parasite load in the heart, muscles and intestines, while markers of hepatic and muscle damage as well as clinical manifestations of acute infection were strongly diminished. TS+A also attenuated acute myocarditis and the expression of inflammatory markers in the heart. The protection conferred by TS+A extended into the chronic phase, where it resulted in a clear reduction in chronic myocarditis, fibrosis and functional electrocardiographic abnormalities, associated with a decreased expression of the profibrotic TGF-β. These results revealed that it is possible to develop a mucosal vaccine against T. cruzi based on TS and c-di-AMP that is capable of reducing the development of Chagas cardiomyopathy, the hallmark of Chagas disease.Fil: Pacini, María Florencia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Inmunología Clinica y Experimental de Rosario. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Médicas. Instituto de Inmunología Clinica y Experimental de Rosario; ArgentinaFil: Bulfoni Balbi, Camila. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Inmunología Clinica y Experimental de Rosario. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Médicas. Instituto de Inmunología Clinica y Experimental de Rosario; ArgentinaFil: Dinatale, Brenda. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Inmunología Clinica y Experimental de Rosario. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Médicas. Instituto de Inmunología Clinica y Experimental de Rosario; ArgentinaFil: Farré, Cecilia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Inmunología Clinica y Experimental de Rosario. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Médicas. Instituto de Inmunología Clinica y Experimental de Rosario; Argentina. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Medicas. Centro de Investigación y Producción de Reactivos Biológicos;Fil: Cacik, Paula Inés. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Inmunología Clinica y Experimental de Rosario. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Médicas. Instituto de Inmunología Clinica y Experimental de Rosario; Argentina. Universidad Nacional del Litoral. Facultad de Bioquímica y Ciencias Biológicas. Laboratorio de Tecnología Inmunológica; ArgentinaFil: González, Florencia Belén. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Inmunología Clinica y Experimental de Rosario. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Médicas. Instituto de Inmunología Clinica y Experimental de Rosario; ArgentinaFil: Marcipar, Iván Sergio. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Santa Fe; Argentina. Universidad Nacional del Litoral. Facultad de Bioquímica y Ciencias Biológicas. Laboratorio de Tecnología Inmunológica; ArgentinaFil: Perez, Ana Rosa. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Inmunología Clinica y Experimental de Rosario. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Médicas. Instituto de Inmunología Clinica y Experimental de Rosario; Argentina. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Medicas. Centro de Investigación y Producción de Reactivos Biológicos;Multidisciplinary Digital Publishing Institute2024-10info:eu-repo/semantics/articleinfo:eu-repo/semantics/publishedVersionhttp://purl.org/coar/resource_type/c_6501info:ar-repo/semantics/articuloapplication/pdfapplication/pdfapplication/pdfapplication/pdfapplication/pdfapplication/pdfapplication/pdfapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/11336/265403Pacini, María Florencia; Bulfoni Balbi, Camila; Dinatale, Brenda; Farré, Cecilia; Cacik, Paula Inés; et al.; Intranasal Trans-Sialidase Vaccine Mitigates Acute and Chronic Pathology in a Preclinical Oral Chagas Disease Model; Multidisciplinary Digital Publishing Institute; Vaccines; 12; 10; 10-2024; 1-162076-393XCONICET DigitalCONICETenginfo:eu-repo/semantics/altIdentifier/url/https://www.mdpi.com/2076-393X/12/10/1171info:eu-repo/semantics/altIdentifier/doi/10.3390/vaccines12101171info:eu-repo/semantics/openAccesshttps://creativecommons.org/licenses/by/2.5/ar/reponame:CONICET Digital (CONICET)instname:Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas2025-09-29T09:55:20Zoai:ri.conicet.gov.ar:11336/265403instacron:CONICETInstitucionalhttp://ri.conicet.gov.ar/Organismo científico-tecnológicoNo correspondehttp://ri.conicet.gov.ar/oai/requestdasensio@conicet.gov.ar; lcarlino@conicet.gov.arArgentinaNo correspondeNo correspondeNo correspondeopendoar:34982025-09-29 09:55:20.473CONICET Digital (CONICET) - Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicasfalse
dc.title.none.fl_str_mv Intranasal Trans-Sialidase Vaccine Mitigates Acute and Chronic Pathology in a Preclinical Oral Chagas Disease Model
title Intranasal Trans-Sialidase Vaccine Mitigates Acute and Chronic Pathology in a Preclinical Oral Chagas Disease Model
spellingShingle Intranasal Trans-Sialidase Vaccine Mitigates Acute and Chronic Pathology in a Preclinical Oral Chagas Disease Model
Pacini, María Florencia
Chagas disease
Chronic chagas cardiomyopathy
Trypanosoma cruzi
Nasal vaccine
title_short Intranasal Trans-Sialidase Vaccine Mitigates Acute and Chronic Pathology in a Preclinical Oral Chagas Disease Model
title_full Intranasal Trans-Sialidase Vaccine Mitigates Acute and Chronic Pathology in a Preclinical Oral Chagas Disease Model
title_fullStr Intranasal Trans-Sialidase Vaccine Mitigates Acute and Chronic Pathology in a Preclinical Oral Chagas Disease Model
title_full_unstemmed Intranasal Trans-Sialidase Vaccine Mitigates Acute and Chronic Pathology in a Preclinical Oral Chagas Disease Model
title_sort Intranasal Trans-Sialidase Vaccine Mitigates Acute and Chronic Pathology in a Preclinical Oral Chagas Disease Model
dc.creator.none.fl_str_mv Pacini, María Florencia
Bulfoni Balbi, Camila
Dinatale, Brenda
Farré, Cecilia
Cacik, Paula Inés
González, Florencia Belén
Marcipar, Iván Sergio
Perez, Ana Rosa
author Pacini, María Florencia
author_facet Pacini, María Florencia
Bulfoni Balbi, Camila
Dinatale, Brenda
Farré, Cecilia
Cacik, Paula Inés
González, Florencia Belén
Marcipar, Iván Sergio
Perez, Ana Rosa
author_role author
author2 Bulfoni Balbi, Camila
Dinatale, Brenda
Farré, Cecilia
Cacik, Paula Inés
González, Florencia Belén
Marcipar, Iván Sergio
Perez, Ana Rosa
author2_role author
author
author
author
author
author
author
dc.subject.none.fl_str_mv Chagas disease
Chronic chagas cardiomyopathy
Trypanosoma cruzi
Nasal vaccine
topic Chagas disease
Chronic chagas cardiomyopathy
Trypanosoma cruzi
Nasal vaccine
purl_subject.fl_str_mv https://purl.org/becyt/ford/3.1
https://purl.org/becyt/ford/3
dc.description.none.fl_txt_mv Chagas disease, caused by Trypanosoma cruzi, leads to severe complications in 30% of infected individuals, including acute myocarditis and chronic fibrosing cardiomyopathy. Despite the significant burden of this disease, there is currently no licensed vaccine available to prevent it. This study aimed to evaluate the mucosal and systemic immunogenicity as well as the prophylactic efficacy of a mucosal vaccine candidate and its impact on both acute and chronic cardiomyopathy. The results showed that the nasal administration of trans-sialidase (TS) plus c-di-AMP (TS+A) vaccine elicited a NALT expression of IFN-γ, IL-17a and IL-4 mRNA as well as a nasal-specific production of IgA. An in vivo challenge with TS also triggered increased proliferation of lymphocytes from the NALT, sentinel cervical lymph node, and spleen. TS+A immunization increased the plasma levels of Th1/Th2/Th17 cytokines and elicited an evident cellular response by which to judge enhanced delayed-type hypersensitivity responses following a TS footpad challenge. After oral infection, TS+A-vaccinated mice showed significantly reduced parasitemia and parasite load in the heart, muscles and intestines, while markers of hepatic and muscle damage as well as clinical manifestations of acute infection were strongly diminished. TS+A also attenuated acute myocarditis and the expression of inflammatory markers in the heart. The protection conferred by TS+A extended into the chronic phase, where it resulted in a clear reduction in chronic myocarditis, fibrosis and functional electrocardiographic abnormalities, associated with a decreased expression of the profibrotic TGF-β. These results revealed that it is possible to develop a mucosal vaccine against T. cruzi based on TS and c-di-AMP that is capable of reducing the development of Chagas cardiomyopathy, the hallmark of Chagas disease.
Fil: Pacini, María Florencia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Inmunología Clinica y Experimental de Rosario. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Médicas. Instituto de Inmunología Clinica y Experimental de Rosario; Argentina
Fil: Bulfoni Balbi, Camila. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Inmunología Clinica y Experimental de Rosario. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Médicas. Instituto de Inmunología Clinica y Experimental de Rosario; Argentina
Fil: Dinatale, Brenda. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Inmunología Clinica y Experimental de Rosario. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Médicas. Instituto de Inmunología Clinica y Experimental de Rosario; Argentina
Fil: Farré, Cecilia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Inmunología Clinica y Experimental de Rosario. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Médicas. Instituto de Inmunología Clinica y Experimental de Rosario; Argentina. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Medicas. Centro de Investigación y Producción de Reactivos Biológicos;
Fil: Cacik, Paula Inés. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Inmunología Clinica y Experimental de Rosario. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Médicas. Instituto de Inmunología Clinica y Experimental de Rosario; Argentina. Universidad Nacional del Litoral. Facultad de Bioquímica y Ciencias Biológicas. Laboratorio de Tecnología Inmunológica; Argentina
Fil: González, Florencia Belén. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Inmunología Clinica y Experimental de Rosario. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Médicas. Instituto de Inmunología Clinica y Experimental de Rosario; Argentina
Fil: Marcipar, Iván Sergio. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Santa Fe; Argentina. Universidad Nacional del Litoral. Facultad de Bioquímica y Ciencias Biológicas. Laboratorio de Tecnología Inmunológica; Argentina
Fil: Perez, Ana Rosa. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Inmunología Clinica y Experimental de Rosario. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Médicas. Instituto de Inmunología Clinica y Experimental de Rosario; Argentina. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Medicas. Centro de Investigación y Producción de Reactivos Biológicos;
description Chagas disease, caused by Trypanosoma cruzi, leads to severe complications in 30% of infected individuals, including acute myocarditis and chronic fibrosing cardiomyopathy. Despite the significant burden of this disease, there is currently no licensed vaccine available to prevent it. This study aimed to evaluate the mucosal and systemic immunogenicity as well as the prophylactic efficacy of a mucosal vaccine candidate and its impact on both acute and chronic cardiomyopathy. The results showed that the nasal administration of trans-sialidase (TS) plus c-di-AMP (TS+A) vaccine elicited a NALT expression of IFN-γ, IL-17a and IL-4 mRNA as well as a nasal-specific production of IgA. An in vivo challenge with TS also triggered increased proliferation of lymphocytes from the NALT, sentinel cervical lymph node, and spleen. TS+A immunization increased the plasma levels of Th1/Th2/Th17 cytokines and elicited an evident cellular response by which to judge enhanced delayed-type hypersensitivity responses following a TS footpad challenge. After oral infection, TS+A-vaccinated mice showed significantly reduced parasitemia and parasite load in the heart, muscles and intestines, while markers of hepatic and muscle damage as well as clinical manifestations of acute infection were strongly diminished. TS+A also attenuated acute myocarditis and the expression of inflammatory markers in the heart. The protection conferred by TS+A extended into the chronic phase, where it resulted in a clear reduction in chronic myocarditis, fibrosis and functional electrocardiographic abnormalities, associated with a decreased expression of the profibrotic TGF-β. These results revealed that it is possible to develop a mucosal vaccine against T. cruzi based on TS and c-di-AMP that is capable of reducing the development of Chagas cardiomyopathy, the hallmark of Chagas disease.
publishDate 2024
dc.date.none.fl_str_mv 2024-10
dc.type.none.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/article
info:eu-repo/semantics/publishedVersion
http://purl.org/coar/resource_type/c_6501
info:ar-repo/semantics/articulo
format article
status_str publishedVersion
dc.identifier.none.fl_str_mv http://hdl.handle.net/11336/265403
Pacini, María Florencia; Bulfoni Balbi, Camila; Dinatale, Brenda; Farré, Cecilia; Cacik, Paula Inés; et al.; Intranasal Trans-Sialidase Vaccine Mitigates Acute and Chronic Pathology in a Preclinical Oral Chagas Disease Model; Multidisciplinary Digital Publishing Institute; Vaccines; 12; 10; 10-2024; 1-16
2076-393X
CONICET Digital
CONICET
url http://hdl.handle.net/11336/265403
identifier_str_mv Pacini, María Florencia; Bulfoni Balbi, Camila; Dinatale, Brenda; Farré, Cecilia; Cacik, Paula Inés; et al.; Intranasal Trans-Sialidase Vaccine Mitigates Acute and Chronic Pathology in a Preclinical Oral Chagas Disease Model; Multidisciplinary Digital Publishing Institute; Vaccines; 12; 10; 10-2024; 1-16
2076-393X
CONICET Digital
CONICET
dc.language.none.fl_str_mv eng
language eng
dc.relation.none.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/altIdentifier/url/https://www.mdpi.com/2076-393X/12/10/1171
info:eu-repo/semantics/altIdentifier/doi/10.3390/vaccines12101171
dc.rights.none.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/openAccess
https://creativecommons.org/licenses/by/2.5/ar/
eu_rights_str_mv openAccess
rights_invalid_str_mv https://creativecommons.org/licenses/by/2.5/ar/
dc.format.none.fl_str_mv application/pdf
application/pdf
application/pdf
application/pdf
application/pdf
application/pdf
application/pdf
application/pdf
dc.publisher.none.fl_str_mv Multidisciplinary Digital Publishing Institute
publisher.none.fl_str_mv Multidisciplinary Digital Publishing Institute
dc.source.none.fl_str_mv reponame:CONICET Digital (CONICET)
instname:Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas
reponame_str CONICET Digital (CONICET)
collection CONICET Digital (CONICET)
instname_str Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas
repository.name.fl_str_mv CONICET Digital (CONICET) - Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas
repository.mail.fl_str_mv dasensio@conicet.gov.ar; lcarlino@conicet.gov.ar
_version_ 1844613668686266368
score 13.070432

Publicaciones similares