Estudio del efecto de las variantes de Hemoxigenasa-1 sobre la progresión del cáncer de mama - Schweitzer, Karen (2025)
Introducción y antecedentes: La leucemia linfocítica crónica (LLC) es la leucemia más frecuente en adultos de Occidente. El análisis de mutaciones de genes “drivers” resulta de importancia en el establecimiento de grupos de riesgo. El gen NOTCH1 (neurogenic locus notch homolog protein 1) (9q34.3) tiene un rol crítico en proliferación y diferenciación celular; su activación constitutiva contribuye a la supervivencia de las células LLC y su resistencia a la apoptosis. Objetivo: Detectar la presencia de mutaciones del NOTCH1 en pacientes con LLC, tendiente a profundizar su caracterización biológica. Materiales y métodos: Se realizó el análisis retrospectivo de 115 pacientes con LLC (64 hombres; edad media: 65,36 años; estadios Rai: 0: 21,3%, I-II: 50,7%, III-IV: 28%). Se efectuó estudio citogenético y FISH (fluorescence in situ hybridization) utilizando el panel de sondas de LLC. Se efectuó análisis de IGHV (immunoglobulin heavy variable) mediante RT-PCR y secuenciación bidireccional. Para evaluación de mutaciones se empleó ASO- PCR y el panel de NGS (next generation sequencing) SOPHiA DDM™ Platform Community CLL Clonality Solution. El estudio fue aprobado por el Comité de Ética Institucional. Todos los individuos dieron su consentimiento informado. Resultados: Siete pacientes (7/115; 6,1%) presentaron mutaciones de NOTCH1, todas ellas deleciones en el exón 34; 5 correspondieron a la c.7541ˍ7542del, recurrente en LLC, que genera corrimiento del marco de lectura (CML) y la aparición de un codón “stop” prematuro, produciendo una proteína constitutivamente activa más estable. Las no recurrentes fueron: c.7444del (mutación nonsense) y c.7289del (CML); ambas generan un codón “stop”. Esta última fue reportada previamente en un solo paciente con LLC. Cuatro de estos casos presentaron alteraciones cariotípicas: un paciente con cariotipo simple y 3 complejos (3 o más alteraciones), los 5 casos restantes mostraron alteraciones por FISH, de los cuales 3 se asociaron a pronóstico adverso. El 83% (6/7) de los pacientes presentaron IGHV no mutada. Cuatro casos presentaron mutaciones de otros genes: 2 BIRC3 y 2 TP53. Conclusiones: Nuestra frecuencia de mutaciones de NOTCH1 en LLC resulta menor a la descripta en la literatura (11-12%). Estos resultados resaltan la importancia de continuar su estudio a fin de refinar la categorización de los grupos de riesgo, de importancia en el seguimiento clínico de los pacientes y la toma de decisiones terapéuticas.