Evaluación de la tolerancia inmune conjuntival y de su modulación farmacológica en modelos murinos de enfermedad de superficie ocular - Guzman, Mauricio (2018)
El ojo es el órgano que representa la base del sistema de la visión y su complejidad e importancia requieren una protección de magnitud acorde con el órgano mismo. En este sentido, la tolerancia inmune inducida por la mucosa conjuntival es el principal mecanismo de defensa de la superficie ocular, ampliamente estudiado en condiciones de homeostasis. Sin embargo, aún no se había determinado su importancia en el desarrollo de enfermedades. Por esta razón, en este trabajo de tesis, planteamos que la alteración de la tolerancia inmune podría estar favoreciendo la fisiopatología de dos enfermedades diferentes de la superficie ocular.En la primera parte estudiamos la enfermedad de ojo seco, un trastorno autoinmune para el cual los mecanismos iniciadores siguen siendo desconocidos. El estrés de desecación se considera un factor potenciador, y la hiperosmolaridad lagrimal se observa con frecuencia en los pacientes, pero su contribución a la enfermedad no ha sido resuelta. Usando diferentes modelos murinos, encontramos que el estrés de desecación y la película lagrimal hiperosmolar, de forma independiente, causan la pérdida de tolerancia inmune hacia un antígeno exógeno a través de un mecanismo dependiente de la activación epitelial de NF-κB. Además, la inhibición tópica de NF-κB redujo las condiciones proinflamatorias, impidió la alteración de la tolerancia y como consecuencia, mejoraron las condiciones clínicas. Esto destaca que la pérdida de tolerancia de la mucosa juega un rol primordial en la patogénesis del ojo seco y sugiere que la inactivación de NF-κB en la mucosa podría tener potencial terapéutico.En la segunda parte, estudiamos el efecto de una lesión corneal unilateral sobre el comportamiento inmune de la mucosa conjuntival. A partir de un modelo murino, observamos que la tolerancia inmune hacia un antígeno exógeno estaba alterada en el ojo lesionado, pero sorprendentemente, también se alteró en el ojo contralateral sano. Se ha informado la interdependencia inmunológica de los dos ojos para la córnea y la retina, pero no para la mucosa. Reportamos que, ante la falta de drenaje linfático cruzado, existe un arco reflejo neurogénico que comunica ambos ojos. Identificamos a TRPV1 como el receptor que detecta daño tisular en el ojo lesionado y la sustancia P liberada en el ojo contralateral como el efector de la respuesta simpática inflamatoria. Además, el bloqueo del arco reflejo previno las reacciones alérgicas posteriores. Finalmente, concluimos que ambas superficies oculares están inmunológicamente vinculadas y sugerimos potenciales dianas terapéuticas para la intervención.