Unraveling the molecular mechanism of DII, a new anthelmintic drug

Autores
Giunti, Sebastián; Azcona, Pamela Liliana; Blanco, Maria Gabriela; Silbestri, Gustavo Fabián; Rayes, Diego Hernán; de Rosa, Maria Jose
Año de publicación
2019
Idioma
inglés
Tipo de recurso
documento de conferencia
Estado
versión publicada
Descripción
Nematode parasites cause substantial morbidity to billions of people and considerable losses in livestock and food crops. The repertoire of effective anthelmintic compounds is very limited, as drug development has been delayed for decades. By using C. elegans as a model for parasitic nematodes, we previously identified a new imidazole derivative, diisopropylphenyl-imidazole (DII), as a promising candidate for anthelmintic agent. DII lethal effects rely on a previously unidentified muscle nicotinic receptor (AChR), different from the classical levamisole-sensitive AChR. This novel AChR is composed by UNC-29 (a non-alpha subunit incapable of forming homomeric receptors) and other unidentified subunits. To elucidate its stoichiometry, we performed an initial screening of strains containing null mutations in different AChR subunits. By exposing these animals to DII (600 m), we found a null mutant in acr-23 (an alpha nicotinic subunit) that is even more resistant to DII than UNC-29 null mutants. Since the mutants used in the initial screening had not been outcrossed to the wild-type (wt), we performed this outcross four times, selecting (by genotyping) those animals that contain the deletion in acr-23. Surprisingly, these outcrossed animals are as sensitive to DII as the wt. Moreover, when we outcrossed the original mutant strain to the wt selecting by their resistance to DII, we obtained animals that contain wild-type acr-23 alleles. This strongly suggests that another mutation, different from acr-23 deletion, causes the DII resistance. The drug resistance of these mutants appears to be DII-specific, as it is as sensitive to the classic anthelmintic levamisole as the wt. We are now focused on determining the gene that underlies this DII resistant phenotype. Parasite resistance to traditional nematocidal drugs has become a global concern. Therefore, the identification of new anthelmintics with novel targets, as DII, is mandatory to circumvent this growing problem.
Fil: Giunti, Sebastián. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Bahía Blanca. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca. Universidad Nacional del Sur. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca; Argentina. Universidad Nacional del Sur. Departamento de Biología, Bioquímica y Farmacia; Argentina
Fil: Azcona, Pamela Liliana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Bahía Blanca. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca. Universidad Nacional del Sur. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca; Argentina. Universidad Nacional del Sur. Departamento de Biología, Bioquímica y Farmacia; Argentina
Fil: Blanco, Maria Gabriela. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Bahía Blanca. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca. Universidad Nacional del Sur. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca; Argentina. Universidad Nacional del Sur. Departamento de Biología, Bioquímica y Farmacia; Argentina
Fil: Silbestri, Gustavo Fabián. Universidad Nacional del Sur. Departamento de Biología, Bioquímica y Farmacia; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Bahía Blanca. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca. Universidad Nacional del Sur. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca; Argentina
Fil: Rayes, Diego Hernán. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Bahía Blanca. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca. Universidad Nacional del Sur. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca; Argentina. Universidad Nacional del Sur. Departamento de Biología, Bioquímica y Farmacia; Argentina
Fil: de Rosa, Maria Jose. Universidad Nacional del Sur. Departamento de Biología, Bioquímica y Farmacia; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Bahía Blanca. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca. Universidad Nacional del Sur. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca; Argentina
LXIV Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica ; LI Reunión Anual de la Asociación Argentina de Farmacología Experimental ; XXI Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Biología; XXXI Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Protozoología; IX Reunión Anual de la Asociación Argentina de Nanomedicinas; VI Reunión Científica Regional de la Asociación Argentina de Ciencia y Tecnología de Animales de Laboratorio
Mar Del Plata
Argentina
Sociedad Argentina de Investigación Clínica
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The Histochemical Society
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C. elegans
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Nivel de accesibilidad
acceso abierto
Condiciones de uso
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Repositorio
CONICET Digital (CONICET)
Institución
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To elucidate its stoichiometry, we performed an initial screening of strains containing null mutations in different AChR subunits. By exposing these animals to DII (600 m), we found a null mutant in acr-23 (an alpha nicotinic subunit) that is even more resistant to DII than UNC-29 null mutants. Since the mutants used in the initial screening had not been outcrossed to the wild-type (wt), we performed this outcross four times, selecting (by genotyping) those animals that contain the deletion in acr-23. Surprisingly, these outcrossed animals are as sensitive to DII as the wt. Moreover, when we outcrossed the original mutant strain to the wt selecting by their resistance to DII, we obtained animals that contain wild-type acr-23 alleles. This strongly suggests that another mutation, different from acr-23 deletion, causes the DII resistance. The drug resistance of these mutants appears to be DII-specific, as it is as sensitive to the classic anthelmintic levamisole as the wt. We are now focused on determining the gene that underlies this DII resistant phenotype. Parasite resistance to traditional nematocidal drugs has become a global concern. Therefore, the identification of new anthelmintics with novel targets, as DII, is mandatory to circumvent this growing problem.Fil: Giunti, Sebastián. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Bahía Blanca. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca. Universidad Nacional del Sur. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca; Argentina. Universidad Nacional del Sur. Departamento de Biología, Bioquímica y Farmacia; ArgentinaFil: Azcona, Pamela Liliana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Bahía Blanca. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca. Universidad Nacional del Sur. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca; Argentina. Universidad Nacional del Sur. Departamento de Biología, Bioquímica y Farmacia; ArgentinaFil: Blanco, Maria Gabriela. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Bahía Blanca. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca. Universidad Nacional del Sur. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca; Argentina. Universidad Nacional del Sur. Departamento de Biología, Bioquímica y Farmacia; ArgentinaFil: Silbestri, Gustavo Fabián. Universidad Nacional del Sur. Departamento de Biología, Bioquímica y Farmacia; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Bahía Blanca. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca. Universidad Nacional del Sur. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca; ArgentinaFil: Rayes, Diego Hernán. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Bahía Blanca. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca. Universidad Nacional del Sur. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca; Argentina. Universidad Nacional del Sur. Departamento de Biología, Bioquímica y Farmacia; ArgentinaFil: de Rosa, Maria Jose. Universidad Nacional del Sur. Departamento de Biología, Bioquímica y Farmacia; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Bahía Blanca. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca. Universidad Nacional del Sur. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca; ArgentinaLXIV Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica ; LI Reunión Anual de la Asociación Argentina de Farmacología Experimental ; XXI Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Biología; XXXI Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Protozoología; IX Reunión Anual de la Asociación Argentina de Nanomedicinas; VI Reunión Científica Regional de la Asociación Argentina de Ciencia y Tecnología de Animales de LaboratorioMar Del PlataArgentinaSociedad Argentina de Investigación ClínicaAsociación Argentina de Farmacología ExperimentalSociedad Argentina de BiologíaSociedad Argentina de ProtozoologíaAsociación Argentina de NanomedicinasAsociación Argentina de Ciencia y Tecnología de Animales de LaboratorioThe Histochemical SocietyFundación Revista MedicinaKotsias, Basilio Aristidesde Vito, EduardoNarvaiz Kantor, IsabelSemeniuk, Guillermo Basilio2019info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/conferenceObjectReuniónJournalhttp://purl.org/coar/resource_type/c_5794info:ar-repo/semantics/documentoDeConferenciaapplication/pdfapplication/pdfapplication/pdfapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/11336/188452Unraveling the molecular mechanism of DII, a new anthelmintic drug; LXIV Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica ; LI Reunión Anual de la Asociación Argentina de Farmacología Experimental ; XXI Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Biología; XXXI Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Protozoología; IX Reunión Anual de la Asociación Argentina de Nanomedicinas; VI Reunión Científica Regional de la Asociación Argentina de Ciencia y Tecnología de Animales de Laboratorio; Mar Del Plata; Argentina; 2019; 209-2090025-76801669-9106CONICET DigitalCONICETenginfo:eu-repo/semantics/altIdentifier/url/https://www.saic.org.ar/revista-medicinaNacionalinfo:eu-repo/semantics/openAccesshttps://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/ar/reponame:CONICET Digital (CONICET)instname:Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas2025-10-29T12:45:11Zoai:ri.conicet.gov.ar:11336/188452instacron:CONICETInstitucionalhttp://ri.conicet.gov.ar/Organismo científico-tecnológicoNo correspondehttp://ri.conicet.gov.ar/oai/requestdasensio@conicet.gov.ar; lcarlino@conicet.gov.arArgentinaNo correspondeNo correspondeNo correspondeopendoar:34982025-10-29 12:45:12.018CONICET Digital (CONICET) - Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicasfalse
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Fil: Rayes, Diego Hernán. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Bahía Blanca. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca. Universidad Nacional del Sur. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca; Argentina. Universidad Nacional del Sur. Departamento de Biología, Bioquímica y Farmacia; Argentina
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LXIV Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica ; LI Reunión Anual de la Asociación Argentina de Farmacología Experimental ; XXI Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Biología; XXXI Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Protozoología; IX Reunión Anual de la Asociación Argentina de Nanomedicinas; VI Reunión Científica Regional de la Asociación Argentina de Ciencia y Tecnología de Animales de Laboratorio
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