Exploración In Silico De Nuevos Análogos De Cafeína: Farmacocinética, Predicciones De Bioactividad Y Enfoque Farmacológico - Obiol, Diego Javier (2024)
La enfermedad de Alzheimer (EA) se caracteriza por presentar un gran déficit colinérgico[1]. Previamente, en nuestro laboratorio identificamos a la cafeína como una molécula bifuncional potenciadora de la señal colinérgica: inhibidora de la enzima acetilcolinesterasa (AChE) y activadora del receptor de acetilcolina nicotínico neuronal (α7- nAchR) y muscular (nAChR)[2][3]. Posteriormente, sintetizamos y evaluamos in vitro una serie de derivados de la cafeína. A partir de los derivados que mostraron mayor potencialidad diseñamos in silico cuarenta y un análogos de cafeína evaluando mediante acoplamiento molecular su interacción con la enzima acetilcolinesterasa (AchE, PDBid: 4EY7), el receptor nicotínico de acetilcolina neuronal (nAChR) (α7-nAchR, PDBid: 7EKI) y muscular (PDBid: 7QL5), y el receptor de adenosina humano (hA2AR, PDBid: 3RFM), un receptor acoplado a proteínas G, clase A, y directamente asociado a neuroprotección. Para cada compuesto se analizó in silico su potencialidad de absorción, distribución, metabolización y eliminación, como así también pasaje por barrera hematoencefálica y toxicidad. Para predecir los parámetros farmacocinéticos, utilizamos pkCSM y SwissADME, mientras que AutoDock Vina se empleó para los procedimientos de acoplamiento molecular. En todos los casos comparamos estos resultados con compuestos conocidos. Con la información obtenida realizamos un análisis comparativo, con valoración y normalización de cada una de las características estudiadas. Obtuvimos dos estructuras prometedoras (T-31 y T- 49), a las cuales introdujimos grupos químicos para mejorar su liposolubilidad o bioactividad, o ambas, lo que resultó en un total de 29 nuevos análogos. Con los mejores candidatos se estudió además la potencialidad de interacción con otros tres blancos moleculares: Caspasa-3 (PDBid: 4QUD), Caspasa-8 (PDBid: 6AGW) y Caspasa-9 (PDBid: 5IAB). En el caso de caspasa-8 fue necesario identificar posibles sitios activos mediante la Aplicación de Pocket-Cavity Search Application (POCASA) y la presencia de sitios alostéricos utilizando Protein Allosteric and Regulatory Sites (PARS). Del estudio cualitativo de las relaciones estructura-actividad realizado fue posible reconocer un grupo de moléculas capaces de aumentar la neurotransmisión colinérgica y ofrecer neuroprotección. Esfuerzos posteriores implicarán la realización de simulaciones de dinámica molecular, y síntesis y análisis in vitro para validar el impacto de estos análogos en los blancos moleculares de interés