Identificación y caracterización de genes de la cascada de Ubiquitinación involucrados en el control del proceso de migración e invasión celular - Rossi, Fabiana Alejandra (2018)
A pesar de los formidables avances logrados en el tratamiento, prevención y detección temprana de un gran número de cánceres, el desarrollo de procesos metastásicos en pacientes afectados con esta enfermedad continúa representando una reducción significativa en su supervivencia y calidad de vida restante. De hecho, la diseminación metastásica de un tumor primario a un segundo sitio es la causa principal de muertes por tumores sólidos. El desarrollo de metástasis requiere que las células tumorales completen una cascada de acontecimientos constituida por etapas bien definidas, que implican interacciones muy diversas entre las células tumorales y el organismo hospedador. El potencial invasivo de las células malignas depende de tres fenómenos: alteraciones en la adhesión celular, degradación proteolítica localizada de la matriz extracelular y movilidad de las células tumorales. Dicho potencial puede verse modificado por alteraciones genéticas en las células tumorales que podrían constituir posibles puntos de intervención terapéutica.La ubiquitinación representa una de las modificaciones post-traduccionales cuyo estudio ha despertado un creciente interés en el ámbito de la oncología molecular, debido a su gran potencial a nivel terapéutico en el tratamiento del cáncer. Prueba de esto último es el hecho que, en muchos casos, alteraciones en distintos componentes de la cascada de ubiquitinación están asociadas a la trasformación maligna de células tumorales y al desarrollo de procesos metastásicos. La cascada de ubiquitinación consiste en una red compleja de enzimas que median la unión covalente de múltiples unidades de ubiquitina a las proteínas, y representa una de las vías metabólicas más importantes que participa en el control de la proteostasis a nivel celular. Por lo tanto, el estudio de los mecanismos moleculares que rigen esta cascada enzimática, junto con el desarrollo de compuestos que inhiben o activen componentes específicos, posee un gran potencial a nivel terapéutico.En el contexto de lo señalado en los párrafos anteriores, el objetivo de esta tesis doctoral es identificar y caracterizar componentes de la cascada de ubiquitinación que representen potenciales nuevos blancos moleculares que puedan ser utilizados en futuros desarrollos y mejoras de las terapias antitumorales actuales. A tal fin se realizó un screen genético utilizando tecnología de ARN de interferencia para encontrar nuevos genes relacionados con el proceso de ubiquitinación que regularan positivamente el potencial migratorio de células tumorales. En particular se focalizó la atención en células derivadas de Cáncer de Mama triple Negativo (CMTN), una neoplasia maligna que posee un mal pronóstico, presenta alto riesgo de recurrencia metastásica y para la cual no se posee en la actualidad una terapia eficaz y específica. Mediante este procedimiento se identificó USP19, una enzima deubiquitinasa (DUB), como un nuevo regulador de los procesos de migración e invasión celular. Asimismo se validó, tanto in vitro, como así también en modelos animales in vivo, el rol que este gen cumple en el control de procesos de tumorigénesis resaltando su alto potencial como posible futuro punto de intervención terapéutico en el tratamiento del cáncer.