Prostate cancer castrate resistant progression usage of non-canonical androgen receptor signaling and ketone body fuel

Autores
Labanca, Estefania; Bizzotto, Juan Antonio; Sanchis, Pablo Antonio; Anselmino, Nicolás; Yang, Jun; Shepherd, Peter D. A.; Paez, Alejandra; Antico Arciuch, Valeria Gabriela; Lage Vickers, Sofia; Hoang, Anh G.; Tang, Ximing; Raso, Maria Gabriela; Titus, Mark; Efstathiou, Eleni; Cotignola, Javier Hernan; Araujo, John; Logothetis, Christopher; Vazquez, Elba Susana; Navone, Nora; Gueron, Geraldine
Año de publicación
2021
Idioma
inglés
Tipo de recurso
artículo
Estado
versión publicada
Descripción
Prostate cancer (PCa) that progresses after androgen deprivation therapy (ADT) remains incurable. The underlying mechanisms that account for the ultimate emergence of resistance to ADT, progressing to castrate-resistant prostate cancer (CRPC), include those that reactivate androgen receptor (AR), or those that are entirely independent or cooperate with androgen signaling to underlie PCa progression. The intricacy of metabolic pathways associated with PCa progression spurred us to develop a metabolism-centric analysis to assess the metabolic shift occurring in PCa that progresses with low AR expression. We used PCa patient-derived xenografts (PDXs) to assess the metabolic changes after castration of tumor-bearing mice and subsequently confirmed main findings in human donor tumor that progressed after ADT. We found that relapsed tumors had a significant increase in fatty acids and ketone body (KB) content compared with baseline. We confirmed that critical ketolytic enzymes (ACAT1, OXCT1, BDH1) were dysregulated after castrate-resistant progression. Further, these enzymes are increased in the human donor tissue after progressing to ADT. In an in silico approach, increased ACAT1, OXCT1, BDH1 expression was also observed for a subset of PCa patients that relapsed with low AR and ERG (ETS-related gene) expression. Further, expression of these factors was also associated with decreased time to biochemical relapse and decreased progression-free survival. Our studies reveal the key metabolites fueling castration resistant progression in the context of a partial or complete loss of AR dependence.
Fil: Labanca, Estefania. University of Texas; Estados Unidos
Fil: Bizzotto, Juan Antonio. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina
Fil: Sanchis, Pablo Antonio. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina
Fil: Anselmino, Nicolás. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina
Fil: Yang, Jun. University of Texas; Estados Unidos
Fil: Shepherd, Peter D. A.. University of Texas; Estados Unidos
Fil: Paez, Alejandra. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina
Fil: Antico Arciuch, Valeria Gabriela. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina
Fil: Lage Vickers, Sofia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina
Fil: Hoang, Anh G.. University of Texas; Estados Unidos
Fil: Tang, Ximing. University of Texas; Estados Unidos
Fil: Raso, Maria Gabriela. University of Texas; Estados Unidos
Fil: Titus, Mark. University of Texas; Estados Unidos
Fil: Efstathiou, Eleni. University of Texas; Estados Unidos
Fil: Cotignola, Javier Hernan. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina
Fil: Araujo, John. University of Texas; Estados Unidos
Fil: Logothetis, Christopher. University of Texas; Estados Unidos
Fil: Vazquez, Elba Susana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina
Fil: Navone, Nora. University of Texas; Estados Unidos
Fil: Gueron, Geraldine. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina
Materia
KETONE BODIES
PROSTATE CANCER
CRPC
METABOLOMICS
Nivel de accesibilidad
acceso abierto
Condiciones de uso
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Repositorio
CONICET Digital (CONICET)
Institución
Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas
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The intricacy of metabolic pathways associated with PCa progression spurred us to develop a metabolism-centric analysis to assess the metabolic shift occurring in PCa that progresses with low AR expression. We used PCa patient-derived xenografts (PDXs) to assess the metabolic changes after castration of tumor-bearing mice and subsequently confirmed main findings in human donor tumor that progressed after ADT. We found that relapsed tumors had a significant increase in fatty acids and ketone body (KB) content compared with baseline. We confirmed that critical ketolytic enzymes (ACAT1, OXCT1, BDH1) were dysregulated after castrate-resistant progression. Further, these enzymes are increased in the human donor tissue after progressing to ADT. In an in silico approach, increased ACAT1, OXCT1, BDH1 expression was also observed for a subset of PCa patients that relapsed with low AR and ERG (ETS-related gene) expression. Further, expression of these factors was also associated with decreased time to biochemical relapse and decreased progression-free survival. Our studies reveal the key metabolites fueling castration resistant progression in the context of a partial or complete loss of AR dependence.Fil: Labanca, Estefania. University of Texas; Estados UnidosFil: Bizzotto, Juan Antonio. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Sanchis, Pablo Antonio. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Anselmino, Nicolás. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Yang, Jun. University of Texas; Estados UnidosFil: Shepherd, Peter D. A.. University of Texas; Estados UnidosFil: Paez, Alejandra. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Antico Arciuch, Valeria Gabriela. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Lage Vickers, Sofia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Hoang, Anh G.. University of Texas; Estados UnidosFil: Tang, Ximing. University of Texas; Estados UnidosFil: Raso, Maria Gabriela. University of Texas; Estados UnidosFil: Titus, Mark. University of Texas; Estados UnidosFil: Efstathiou, Eleni. University of Texas; Estados UnidosFil: Cotignola, Javier Hernan. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Araujo, John. University of Texas; Estados UnidosFil: Logothetis, Christopher. University of Texas; Estados UnidosFil: Vazquez, Elba Susana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Navone, Nora. University of Texas; Estados UnidosFil: Gueron, Geraldine. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. 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Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaNature Publishing Group2021-11info:eu-repo/semantics/articleinfo:eu-repo/semantics/publishedVersionhttp://purl.org/coar/resource_type/c_6501info:ar-repo/semantics/articuloapplication/pdfapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/11336/173567Labanca, Estefania; Bizzotto, Juan Antonio; Sanchis, Pablo Antonio; Anselmino, Nicolás; Yang, Jun; et al.; Prostate cancer castrate resistant progression usage of non-canonical androgen receptor signaling and ketone body fuel; Nature Publishing Group; Oncogene; 40; 44; 11-2021; 6284-62980950-9232CONICET DigitalCONICETenginfo:eu-repo/semantics/altIdentifier/doi/10.1038/s41388-021-02008-9info:eu-repo/semantics/altIdentifier/url/https://www.nature.com/articles/s41388-021-02008-9info:eu-repo/semantics/openAccesshttps://creativecommons.org/licenses/by/2.5/ar/reponame:CONICET Digital (CONICET)instname:Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas2025-09-03T09:53:16Zoai:ri.conicet.gov.ar:11336/173567instacron:CONICETInstitucionalhttp://ri.conicet.gov.ar/Organismo científico-tecnológicoNo correspondehttp://ri.conicet.gov.ar/oai/requestdasensio@conicet.gov.ar; lcarlino@conicet.gov.arArgentinaNo correspondeNo correspondeNo correspondeopendoar:34982025-09-03 09:53:17.097CONICET Digital (CONICET) - Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicasfalse
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