Microglia en la neurotoxicidad inducida por manganeso: vías de muerte celular y respuesta neuronal - Porte Alcon, Soledad (2018)
El manganismo es un desorden neurológico originado por exposición crónica almanganeso (Mn) que presenta características clínicas y vías de señales similares a las de laenfermedad de Parkinson Idiopática. Dentro del sistema nervioso central (SNC), el Mn seacumula preferentemente en los ganglios basales, generando una pérdida progresiva delas neuronas dopaminérgicas. A nivel celular, el Mn se acumula en las mitocondrias y loslisosomas, donde genera especies reactivas de oxígeno (ROS) que alteran la integridad deestas organelas. Como resultado final, el Mn activa mecanismos de muerte celular.Las células gliales pueden resultar activadas en respuesta a insultos en el SNC, entrelos cuales se encuentra la acumulación de Mn. En particular, la microglia puede producir yliberar altos niveles de especies reactivas del oxígeno y nitrógeno (RNS), y citoquinas proinflamatorias.En este sentido, la neuroinflamación puede exacerbar el daño neuronal. Enel contexto del manganismo, la activación de la microglia jugaría un papel importante en laneurotoxicidad inducida por Mn.En el presente trabajo se investigó la activación y vulnerabilidad de la microgliaexpuesta a Mn, las vías de muerte celular involucradas y el rol de la autofagia en lasupervivencia celular. Adicionalmente se estudió el efecto de los factores liberados por lamicroglia desafiada con Mn sobre la viabilidad de neuronas dopaminérgicas.Los estudios realizados en la línea BV-2 de microglia murina demostraron que laexposición a Mn2+ induce cambios morfológicos, moleculares y funcionales consistentescon la activación microglial. En particular, el Mn2+ promueve la producción de óxido nítrico(NO) y activa la síntesis de las citoquinas pro-inflamatorias TNF-α e IL-1β. En las mismascondiciones, el Mn2+ ejerce un efecto citotóxico mediado, en parte, por la generación deROS. Se demostró que el Mn2+ actúa sobre distintos blancos celulares, promoviendo laactivación de distintas vías relacionadas con la muerte celular: i) genera daño al ADN; ii)induce la permeabilización de la membrana lisosomal conduciendo a la liberación decatepsinas al citosol; iii) actúa sobre la mitocondria desencadenando la liberación de AIF yde citocromo c al citosol. En su conjunto, estos eventos favorecen la ejecución de la necrosis regulada (NR). En particular, se demostró que las vía lisosomal y parthanatosconstituyen los principales mecanismos intervinientes en la muerte inducida por Mn2+. Sibien en este contexto las caspasas resultan activadas, no desempeñan un rol en la muertecelular. Además, la exposición a Mn2+ promovió la activación de la autofagia. No obstante,en las condiciones ensayadas, este proceso no cumpliría un rol en la supervivencia celular.Por su parte, los estudios realizados en la línea de neuroblastoma humano SH-SY5Ydemuestran que los factores solubles producidos por las células BV-2 expuestas a Mn2+ soncitotóxicos, sugiriendo que la microglia activada contribuye a la muerte neuronal inducidapor el metal.En conjunto, nuestros resultados demuestran por primera vez que el Mn2+, además deinducir la activación de la microglia, promueve la ejecución de la muerte celular necróticaregulada con la participación de las vías lisosomal y parthanatos. Además, la microgliaexpuesta al metal produciría factores neurotóxicos que favorecen la muerte de lasneuronas. Los hallazgos obtenidos contribuyen al conocimiento de los efectos citotóxicosdel Mn, poniendo en evidencia la necesidad de investigar con mayor profundidad lacompleja relación que existe entre los mecanismos que desencadenan la activación y lamuerte microglial. A su vez, resulta fundamental comprender la interacción glia-neuronadurante la progresión del manganismo, con el fin de realizar una propuesta terapéuticaque contemple los mecanismos que subyacen a la muerte neuronal.