Germline and somatic mutations in cortical malformations: Molecular defects in Argentinean patients with neuronal migration disorders

Autores
González Morón, Dolores; Vishnopolska, Sebastián Alexis; Consalvo, Damian; Medina, Nancy; Marti, Marcelo Adrian; Córdoba, Marta; Vazquez Dusefante, Cecilia; Claverie, Santiago; Rodríguez Quiroga, Sergio Alejandro; Vega, Patricia; Silva, Walter; Kochen, Sara Silvia; Kauffman, Marcelo Andres
Año de publicación
2017
Idioma
inglés
Tipo de recurso
artículo
Estado
versión publicada
Descripción
Neuronal migration disorders are a clinically and genetically heterogeneous group of malformations of cortical development, frequently responsible for severe disability. Despite the increasing knowledge of the molecular mechanisms underlying this group of diseases, their genetic diagnosis remains unattainable in a high proportion of cases. Here, we present the results of 38 patients with lissencephaly, periventricular heterotopia and subcortical band heterotopia from Argentina. We performed Sanger and Next Generation Sequencing (NGS) of DCX, FLNA and ARX and searched for copy number variations by MLPA in PAFAH1B1, DCX, POMT1, and POMGNT1. Additionally, somatic mosaicism at 5% or higher was investigated by means of targeted high coverage NGS of DCX, ARX, and PAFAH1B1. Our approach had a diagnostic yield of 36%. Pathogenic or likely pathogenic variants were identified in 14 patients, including 10 germline (five novel) and 4 somatic mutations in FLNA, DCX, ARX and PAFAH1B1 genes. This study represents the largest series of patients comprehensively characterized in our population. Our findings reinforce the importance of somatic mutations in the pathophysiology and diagnosis of neuronal migration disorders and contribute to expand their phenotype-genotype correlations.
Fil: González Morón, Dolores. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Biología Celular y Neurociencia ; Argentina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Agudos ; Argentina
Fil: Vishnopolska, Sebastián Alexis. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Química Biológica; Argentina
Fil: Consalvo, Damian. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Agudos ; Argentina
Fil: Medina, Nancy. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Agudos ; Argentina
Fil: Marti, Marcelo Adrian. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Química Biológica; Argentina
Fil: Córdoba, Marta. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Biología Celular y Neurociencia ; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Química Biológica; Argentina
Fil: Vazquez Dusefante, Cecilia. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Agudos ; Argentina
Fil: Claverie, Santiago. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Agudos ; Argentina
Fil: Rodríguez Quiroga, Sergio Alejandro. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Agudos ; Argentina
Fil: Vega, Patricia. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Agudos ; Argentina
Fil: Silva, Walter. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Hospital Italiano; Argentina
Fil: Kochen, Sara Silvia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Agudos ; Argentina
Fil: Kauffman, Marcelo Andres. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Agudos ; Argentina. Universidad Austral; Argentina
Materia
GENETIC
EPILEPSY
Nivel de accesibilidad
acceso abierto
Condiciones de uso
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Repositorio
CONICET Digital (CONICET)
Institución
Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas
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We performed Sanger and Next Generation Sequencing (NGS) of DCX, FLNA and ARX and searched for copy number variations by MLPA in PAFAH1B1, DCX, POMT1, and POMGNT1. Additionally, somatic mosaicism at 5% or higher was investigated by means of targeted high coverage NGS of DCX, ARX, and PAFAH1B1. Our approach had a diagnostic yield of 36%. Pathogenic or likely pathogenic variants were identified in 14 patients, including 10 germline (five novel) and 4 somatic mutations in FLNA, DCX, ARX and PAFAH1B1 genes. This study represents the largest series of patients comprehensively characterized in our population. Our findings reinforce the importance of somatic mutations in the pathophysiology and diagnosis of neuronal migration disorders and contribute to expand their phenotype-genotype correlations.Fil: González Morón, Dolores. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Biología Celular y Neurociencia ; Argentina. 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