Síntesis y estudio de derivados del ácido 3-hidroxi-4-quinolinona-2-carboxílico con potencial actividad biológica

• Autores: Shmidt, María Sol
• Año de publicación: 2014
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Blanco, María de Las Mercedes
• Materia: 4-Quinolinonas; Isatina; Espectroscopía; Antichagásicos
• Institución: Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas

Este manuscrito encara la síntesis y estudio de una serie de derivados de los ácidos isatinacético 2 y 3-hidroxi-4-quinolinona-2-carboxílico 5 que poseen características estructurales relacionadas a las de compuestos con interesantes actividades biológicas. La síntesis de derivados del ácido isatinacético 2a-l se realizó por N-alquilación directa de isatina (1) en medio básico. En presencia de agentes alquilantes que poseen un metileno acídico, los epoxioxindoles 4 y 11 son los principales productos de reacción. La síntesis de derivados del ácido isatinacético 2a-l se optimizó empleando radiación microondas. Se analizaron las ventajas y desventajas de las distintas secuencias sintéticas que conducen a la obtención de 3-hidroxi-4-quinolinonas 5a-l, las cuales implican a) reacciones de reordenamiento inducido por alcóxidos donde se generan las 3-hidroxi-4-quinolinonas 5aj a partir de derivados del ácido isatinacético 2a-j y las 3-hidroxi-4-quinolinonas 5k,l y 12 a partir de epoxioxindoles 4k,l y 11l respectivamente y b) reacciones a partir del núcleo 4- quinolinona preformado que implican la hidroxilación del C-3 y posterior derivatización del carboxilo del ácido quinurénico 21. Se estudiaron las reacciones de N- vs O-alquilación de la porción amida viníloga presente en el núcleo de las 4-quinolinonas 21 con el fin de obtener los N- 24 y O-alquil derivados 25 más lipofílicos. La alta regioselectividad observada para la obtención de los O-alquilderivados 25 nos llevó a encarar un estudio teórico del mecanismo de la reacción de alquilación. Presentamos finalmente la síntesis y evaluación de la actividad antibacteriana, antifúngica y tripanomicida de una serie de β-tiosemicarbazonas 30, βsemicarbazonas 31, β-fenilsemicarbazonas 32 y β-feniltiosemicarbazonas 33, obtenidas empleando como precursores ésteres y amidas del ácido isatinacético 2 y una serie de triazinoindoles 34-37, espiro-1,3,4-tiadiazolinoxindoles 38 y tiazolilhidrazonooxindoles 39 obtenidos a partir de las -tiosemicarbazonas 30. Se analizan las características espectroscópicas más sobresalientes observadas en los espectros IR y de RMN de los compuestos sintetizados.
The synthesis and study of derivatives of isatinacetic acid 2 and of 3-hydroxy-4- quinolinone-2-carboxylic acid 5 are described. These derivatives have structural features related to compounds with interesting biological activities. The synthesis of isatinacetic acid derivatives 2a-l is accomplished by N-alkylation of isatin (1) in a basic media. In presence of alkylating agents having an acidic methylene, the epoxyoxindoles 4 and 11 are the main products. Synthesis of isatinacetic acid derivatives 2a-l is optimized using microwave radiation. The advantages and disadvantages of different synthetic sequences leading to 3 - hydroxy-4-quinolinone 5a-l, are examined. This sequences involve a) an alkoxide-promoted induced rearrangement of isatinacetic acid derivatives 2a-j which leads to 3-hydroxy-4- quinolinone 5a-j, and alkoxide-promoted induced rearrangement of epoxyoxindoles 4k,l and 11l which leads to 3-hydroxy-4-quinolinones 5k,l and 12 respectively, b) reactions on 4- quinolinone preformed ring, which involve hydroxylation of C-3 and kynurenic acid 21 derivatization. N- vs O-alkylation reactions of the vinylogous amide moiety present in 4- quinolinones 21 are studied in order to obtain the N-alkyl derivatives 24 and the more lipophilic O-alkyl derivatives 25. A theoretical study of the mechanism of the alkylation reaction is conducted in order to rationalize the high regioselectivity observed. Finally we present the synthesis and antibacterial, antifungal and trypanocidal evaluation of a series of β-thiosemicarbazones 30, β-semicarbazones 31, βphenylsemicarbazones 32 and β-fenilthiosemicarbazonas 33, obtained using esters and amides of isatinacetic acids as precursors. A series of triazinoindoles 34-37, spiro-1,3,4- thiadiazolinoxindoles 38 and thiazolilhydrazonooxindoles 39 were obtained from the corresponding β-thiosemicarbazones 30. The main spectroscopic characteristics observed in IR and NMR spectra of the synthesized compounds are analyzed.
Fil: Shmidt, María Sol. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Química y Metabolismo del Fármaco. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Química y Metabolismo del Fármaco; Argentina