Estudio funcional de la enzima tripanotión sintetasa en la biología de Trypanosoma cruzi y la interfase patógeno-hospedador - Mesias, Andrea Cecilia (2019)
Trypanosoma cruzi es el parásito causante de la Enfermedad de Chagas, la cual continúa siendo una problemática de salud pública desatendida que merece una atención prioritaria no solo en nuestro país, sino a nivel mundial. A lo largo de su ciclo de vida, este patógeno utiliza una elaborada red enzimática para superar las barreras oxidativas y establecer la infección en el contexto del vector y del hospedador mamífero. La enzima tripanotión sintetasa (TryS), es clave ya que cataliza la biosíntesis de tripanotión (T[SH]2), el principal tiol utilizado por el sistema antioxidante de los tripanosomátidos. En este trabajo, mediante un abordaje de sobre-expresión e inhibición farmacológica, analizamos el rol de la enzima TryS en la biología de T. cruzi, evaluando su efecto sobre la proliferación, la tolerancia al estrés oxidativo y la resistencia a drogas anti-parasitarias. De acuerdo a nuestros resultados, los epimastigotes sobre-expresantes (TryShi) mostraron un menor tiempo de duplicación y mayor capacidad de metaciclogénesis. Además, tanto epimastigotes como tripomastigotes TryShi presentaron una mayor tolerancia a H2O2 y a las drogas tripanocidas utilizadas en la actualidad: benznidazol y nifurtimox. El tratamiento con inhibidores específicos de TryS, anuló estas ventajas de una manera dosis-dependiente. Por otro lado, el análisis de la interacción de los parásitos TryShi con macrófagos murinos in vitro, sugiere que la sobre-expresión de TryS tendría un efecto pro-inflamatorio y pro-apoptótico, que podría favorecer su escape temprano de la célula infectada. A través de este enfoque, se puso de manifiesto no sólo el carácter esencial de TryS para T. cruzi en condiciones normales y de estrés oxidativo, sino también que su expresión le confiere una ventaja en la resistencia frente a los fármacos utilizados para el tratamiento de la enfermedad. Postulamos que el uso de un inhibidor de esta enzima, solo o combinado con los tratamientos disponibles, podría ser una nueva estrategia terapéutica para combatir la Enfermedad de Chagas.