Inhibitors of Rho kinases (ROCK) induce multiple mitotic defects and synthetic lethality in BRCA2-deficient cells

Autores
Siri, Sebastian Omar; Martino, Julieta; Calzetta, Nicolás Luis; Paviolo, Natalia Soledad; Garro, Cintia Araceli; Pansa, Maria Florencia; Carbajosa González, Sofía; Brown, Aaron C.; Bocco, Jose Luis; Gloger, Israel; Drewes, Gerard; Madauss, Kevin P.; Soria, Gastón; Gottifredi, Vanesa
Año de publicación
2023
Idioma
inglés
Tipo de recurso
artículo
Estado
versión publicada
Descripción
The trapping of Poly-ADP-ribose polymerase (PARP) on DNA caused by PARP inhibitors (PARPi) triggers acute DNA replication stress and synthetic lethality (SL) in BRCA2-deficient cells. Hence, DNA damage is accepted as a prerequisite for SL in BRCA2-deficient cells. In contrast, here we show that inhibiting ROCK in BRCA2-deficient cells triggers SL independently from acute replication stress. Such SL is preceded by polyploidy and binucleation resulting from cytokinesis failure. Such initial mitosis abnormalities are followed by other M-phase defects, including anaphase bridges and abnormal mitotic figures associated with multipolar spindles, supernumerary centrosomes and multinucleation. SL was also triggered by inhibiting Citron Rho-interacting kinase, another enzyme that, similarly to ROCK, regulates cytokinesis. Together, these observations demonstrate that cytokinesis failure triggers mitotic abnormalities and SL in BRCA2-deficient cells. Furthermore, the prevention of mitotic entry by depletion of Early mitotic inhibitor 1 (EMI1) augmented the survival of BRCA2-deficient cells treated with ROCK inhibitors, thus reinforcing the association between M-phase and cell death in BRCA2-deficient cells. This novel SL differs from the one triggered by PARPi and uncovers mitosis as an Achilles heel of BRCA2-deficient cells.
Fil: Siri, Sebastian Omar. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires. Fundación Instituto Leloir. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires; Argentina
Fil: Martino, Julieta. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires. Fundación Instituto Leloir. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires; Argentina
Fil: Calzetta, Nicolás Luis. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires. Fundación Instituto Leloir. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires; Argentina
Fil: Paviolo, Natalia Soledad. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires. Fundación Instituto Leloir. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires; Argentina
Fil: Garro, Cintia Araceli. Universidad Nacional de Córdoba; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Córdoba. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; Argentina
Fil: Pansa, Maria Florencia. Universidad Nacional de Córdoba; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Córdoba. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; Argentina
Fil: Carbajosa González, Sofía. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Córdoba. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; Argentina
Fil: Brown, Aaron C.. Maine Medical Center Research Institute; Estados Unidos
Fil: Bocco, Jose Luis. Universidad Nacional de Córdoba; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Córdoba. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; Argentina
Fil: Gloger, Israel. GlaxoSmithKline-Trust in Science; Estados Unidos
Fil: Drewes, Gerard. GlaxoSmithKline-Trust in Science; Estados Unidos
Fil: Madauss, Kevin P.. GlaxoSmithKline-Trust in Science; Estados Unidos
Fil: Soria, Gastón. Universidad Nacional de Córdoba; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Córdoba. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; Argentina
Fil: Gottifredi, Vanesa. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires. Fundación Instituto Leloir. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires; Argentina
Materia
ROCK
BRCA2
Mitosis
Synthetic Lethality
Nivel de accesibilidad
acceso abierto
Condiciones de uso
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Repositorio
CONICET Digital (CONICET)
Institución
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Such initial mitosis abnormalities are followed by other M-phase defects, including anaphase bridges and abnormal mitotic figures associated with multipolar spindles, supernumerary centrosomes and multinucleation. SL was also triggered by inhibiting Citron Rho-interacting kinase, another enzyme that, similarly to ROCK, regulates cytokinesis. Together, these observations demonstrate that cytokinesis failure triggers mitotic abnormalities and SL in BRCA2-deficient cells. Furthermore, the prevention of mitotic entry by depletion of Early mitotic inhibitor 1 (EMI1) augmented the survival of BRCA2-deficient cells treated with ROCK inhibitors, thus reinforcing the association between M-phase and cell death in BRCA2-deficient cells. This novel SL differs from the one triggered by PARPi and uncovers mitosis as an Achilles heel of BRCA2-deficient cells.Fil: Siri, Sebastian Omar. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. 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Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires; ArgentinaeLife Sciences Publications Ltd2023-04info:eu-repo/semantics/articleinfo:eu-repo/semantics/publishedVersionhttp://purl.org/coar/resource_type/c_6501info:ar-repo/semantics/articuloapplication/pdfapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/11336/229520Siri, Sebastian Omar; Martino, Julieta; Calzetta, Nicolás Luis; Paviolo, Natalia Soledad; Garro, Cintia Araceli; et al.; Inhibitors of Rho kinases (ROCK) induce multiple mitotic defects and synthetic lethality in BRCA2-deficient cells; eLife Sciences Publications Ltd; eLife; 12; 4-2023; 1-282050-084XCONICET DigitalCONICETenginfo:eu-repo/semantics/altIdentifier/doi/10.7554/eLife.80254info:eu-repo/semantics/altIdentifier/url/https://elifesciences.org/articles/80254info:eu-repo/semantics/openAccesshttps://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/ar/reponame:CONICET Digital (CONICET)instname:Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas2025-09-03T09:57:45Zoai:ri.conicet.gov.ar:11336/229520instacron:CONICETInstitucionalhttp://ri.conicet.gov.ar/Organismo científico-tecnológicoNo correspondehttp://ri.conicet.gov.ar/oai/requestdasensio@conicet.gov.ar; lcarlino@conicet.gov.arArgentinaNo correspondeNo correspondeNo correspondeopendoar:34982025-09-03 09:57:45.38CONICET Digital (CONICET) - Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicasfalse
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