High precision characterization of rccx rearrangements in a 21-hydroxylase deficiency latin american cohort using oxford nanopore long read sequencing

Autores
Claps, Aldana; Kolomenski, Jorge Emilio; Fernandez, Franco Daniel; Macchiaroli, Natalia; Ingravidi, Marina Luz; Delea, Marisol; Fernandez, Cecilia; Castro, Tania Elisabeth; Laiseca, Julieta Eva; Kamenetzky, Laura; Taboas, Melisa Ivana; Dain, Liliana Beatriz
Año de publicación
2024
Idioma
inglés
Tipo de recurso
artículo
Estado
versión publicada
Descripción
The gene CYP21A2, mapped to the RCCX module in 6p21.3, is responsible for the 21-hydroxylase deficiency (21OHD). In this work, we used Oxford Nanopore Technology (ONT) Long Reads (LR) sequencing to analyze samples from a large Argentinian cohort of 21OHD. Our goal was to gain additional information about the GVs involved in the rearrangements, to obtain higher resolution for the breakpoints of converted alleles and to retrieve new data of TNX and CYP21A1P genes. A total of 34 samples were sequenced in 2 amplicons of 8.5 Kb covering the centromeric and telomeric RCCX modules. The number of GVs found varied between 17-106 and all expected pathogenic GVs and new ones were obtained with the LR sequencing workflow developed. From the 21 alleles with macroconverted or chimeric genes containing the promoter of the CYP21A1P, we uncovered 5 of them lacking GVs commonly expected to be involved in 21OHD rearrangements. Importantly, we reclassified one patient with a deletion that had been overlooked with the current diagnostic technologies applied. These new findings change the genetic counseling for the patient and his family related to the presence of a carrier allele for Congenital Adrenal Hyperplasia and Ehlers-Danlos Syndrome (CAH-X). Furthermore, by addressing the study of the centromeric and the telomeric RCCX modules, we found 19 GVs for CYP21A1P and 29 GVs for TNXA not previously described in Latinoamerican populations or not reported in any of the consulted databases.This study may represent the first one applying ONT LR in clinical studies in Latin America, highlighting the importance of LR sequencing as a high-resolution method of diagnosis and better cost-effective balance. It allows us to better understand the diversity of the RCCX modules and to gain knowledge of the molecular pathogenesis of the disease.
Fil: Claps, Aldana. Dirección Nacional de Instituto de Investigación. Administración Nacional de Laboratorios e Institutos de Salud "Dr. Carlos G. Malbrán". Centro Nacional de Genética Médica; Argentina
Fil: Kolomenski, Jorge Emilio. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Fisiología, Biología Molecular y Celular; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Biociencias, Biotecnología y Biología Traslacional; Argentina
Fil: Fernandez, Franco Daniel. Instituto Nacional de Tecnología Agropecuaria. Centro de Investigaciones Agropecuarias. Instituto de Patología Vegetal; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina
Fil: Macchiaroli, Natalia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Fisiología, Biología Molecular y Celular; Argentina
Fil: Ingravidi, Marina Luz. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Fisiología, Biología Molecular y Celular; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Biociencias, Biotecnología y Biología Traslacional; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina
Fil: Delea, Marisol. Provincia de Buenos Aires. Ministerio de Salud. Hospital Alta Complejidad en Red El Cruce Dr. Néstor Carlos Kirchner Samic; Argentina
Fil: Fernandez, Cecilia. Centro de Estudios en Ginecología y Reproducción; Argentina
Fil: Castro, Tania Elisabeth. Dirección Nacional de Instituto de Investigación. Administración Nacional de Laboratorios e Institutos de Salud "Dr. Carlos G. Malbrán". Centro Nacional de Genética Médica; Argentina
Fil: Laiseca, Julieta Eva. Dirección Nacional de Instituto de Investigación. Administración Nacional de Laboratorios e Institutos de Salud "Dr. Carlos G. Malbrán". Centro Nacional de Genética Médica; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina
Fil: Kamenetzky, Laura. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Fisiología, Biología Molecular y Celular; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Biociencias, Biotecnología y Biología Traslacional; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina
Fil: Taboas, Melisa Ivana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Dirección Nacional de Instituto de Investigación. Administración Nacional de Laboratorios e Institutos de Salud "Dr. Carlos G. Malbrán". Centro Nacional de Genética Médica; Argentina
Fil: Dain, Liliana Beatriz. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Dirección Nacional de Instituto de Investigación. Administración Nacional de Laboratorios e Institutos de Salud "Dr. Carlos G. Malbrán". Centro Nacional de Genética Médica; Argentina
Materia
21 hydroxilase deficiency
RCCX module
Long reads sequencing
Nanopre technology
Nivel de accesibilidad
acceso abierto
Condiciones de uso
https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/ar/
Repositorio
CONICET Digital (CONICET)
Institución
Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas
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A total of 34 samples were sequenced in 2 amplicons of 8.5 Kb covering the centromeric and telomeric RCCX modules. The number of GVs found varied between 17-106 and all expected pathogenic GVs and new ones were obtained with the LR sequencing workflow developed. From the 21 alleles with macroconverted or chimeric genes containing the promoter of the CYP21A1P, we uncovered 5 of them lacking GVs commonly expected to be involved in 21OHD rearrangements. Importantly, we reclassified one patient with a deletion that had been overlooked with the current diagnostic technologies applied. These new findings change the genetic counseling for the patient and his family related to the presence of a carrier allele for Congenital Adrenal Hyperplasia and Ehlers-Danlos Syndrome (CAH-X). Furthermore, by addressing the study of the centromeric and the telomeric RCCX modules, we found 19 GVs for CYP21A1P and 29 GVs for TNXA not previously described in Latinoamerican populations or not reported in any of the consulted databases.This study may represent the first one applying ONT LR in clinical studies in Latin America, highlighting the importance of LR sequencing as a high-resolution method of diagnosis and better cost-effective balance. It allows us to better understand the diversity of the RCCX modules and to gain knowledge of the molecular pathogenesis of the disease.Fil: Claps, Aldana. Dirección Nacional de Instituto de Investigación. Administración Nacional de Laboratorios e Institutos de Salud "Dr. Carlos G. Malbrán". Centro Nacional de Genética Médica; ArgentinaFil: Kolomenski, Jorge Emilio. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Fisiología, Biología Molecular y Celular; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Biociencias, Biotecnología y Biología Traslacional; ArgentinaFil: Fernandez, Franco Daniel. Instituto Nacional de Tecnología Agropecuaria. Centro de Investigaciones Agropecuarias. Instituto de Patología Vegetal; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Macchiaroli, Natalia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Fisiología, Biología Molecular y Celular; ArgentinaFil: Ingravidi, Marina Luz. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Fisiología, Biología Molecular y Celular; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Biociencias, Biotecnología y Biología Traslacional; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Delea, Marisol. Provincia de Buenos Aires. Ministerio de Salud. Hospital Alta Complejidad en Red El Cruce Dr. Néstor Carlos Kirchner Samic; ArgentinaFil: Fernandez, Cecilia. Centro de Estudios en Ginecología y Reproducción; ArgentinaFil: Castro, Tania Elisabeth. Dirección Nacional de Instituto de Investigación. Administración Nacional de Laboratorios e Institutos de Salud "Dr. Carlos G. Malbrán". Centro Nacional de Genética Médica; ArgentinaFil: Laiseca, Julieta Eva. Dirección Nacional de Instituto de Investigación. Administración Nacional de Laboratorios e Institutos de Salud "Dr. Carlos G. Malbrán". Centro Nacional de Genética Médica; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Kamenetzky, Laura. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Fisiología, Biología Molecular y Celular; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Biociencias, Biotecnología y Biología Traslacional; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Taboas, Melisa Ivana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Dirección Nacional de Instituto de Investigación. Administración Nacional de Laboratorios e Institutos de Salud "Dr. Carlos G. Malbrán". Centro Nacional de Genética Médica; ArgentinaFil: Dain, Liliana Beatriz. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Dirección Nacional de Instituto de Investigación. Administración Nacional de Laboratorios e Institutos de Salud "Dr. Carlos G. Malbrán". Centro Nacional de Genética Médica; ArgentinaCold Spring Harbour Laboratory2024-11info:eu-repo/semantics/articleinfo:eu-repo/semantics/publishedVersionhttp://purl.org/coar/resource_type/c_6501info:ar-repo/semantics/articuloapplication/pdfapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/11336/259348Claps, Aldana; Kolomenski, Jorge Emilio; Fernandez, Franco Daniel; Macchiaroli, Natalia; Ingravidi, Marina Luz; et al.; High precision characterization of rccx rearrangements in a 21-hydroxylase deficiency latin american cohort using oxford nanopore long read sequencing; Cold Spring Harbour Laboratory; MedRxiv; 11-2024; 1-283067-2007CONICET DigitalCONICETenginfo:eu-repo/semantics/altIdentifier/doi/10.1101/2024.11.14.24317161info:eu-repo/semantics/altIdentifier/url/https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2024.11.14.24317161v1info:eu-repo/semantics/openAccesshttps://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/ar/reponame:CONICET Digital (CONICET)instname:Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas2025-09-03T09:59:16Zoai:ri.conicet.gov.ar:11336/259348instacron:CONICETInstitucionalhttp://ri.conicet.gov.ar/Organismo científico-tecnológicoNo correspondehttp://ri.conicet.gov.ar/oai/requestdasensio@conicet.gov.ar; lcarlino@conicet.gov.arArgentinaNo correspondeNo correspondeNo correspondeopendoar:34982025-09-03 09:59:16.686CONICET Digital (CONICET) - Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicasfalse
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Fil: Claps, Aldana. Dirección Nacional de Instituto de Investigación. Administración Nacional de Laboratorios e Institutos de Salud "Dr. Carlos G. Malbrán". Centro Nacional de Genética Médica; Argentina
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Fil: Fernandez, Cecilia. Centro de Estudios en Ginecología y Reproducción; Argentina
Fil: Castro, Tania Elisabeth. Dirección Nacional de Instituto de Investigación. Administración Nacional de Laboratorios e Institutos de Salud "Dr. Carlos G. Malbrán". Centro Nacional de Genética Médica; Argentina
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