A general reaction mechanism for carbapenem hydrolysis by mononuclear and binuclear metallo-β-lactamases

Autores
Lisa, María Natalia; Palacios, Antonela Rocio; Aitha, Mahesh; Gonzalez, Mariano Martin; Moreno, Diego Martin; Crowder, Michael W.; Bonomo, Robert A.; Spencer, James; Tierney, David L.; Llarrull, Leticia Irene; Vila, Alejandro Jose
Año de publicación
2017
Idioma
inglés
Tipo de recurso
artículo
Estado
versión publicada
Descripción
Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae threaten human health, since carbapenems are last resort drugs for infections by such organisms. Metallo-β-lactamases (MβLs) are the main mechanism of resistance against carbapenems. Clinically approved inhibitors of MBLs are currently unavailable as design has been limited by the incomplete knowledge of their mechanism. Here, we report a biochemical and biophysical study of carbapenem hydrolysis by the B1 enzymes NDM-1 and BcII in the bi-Zn(II) form, the mono-Zn(II) B2 Sfh-I and the mono-Zn(II) B3 GOB-18. These MβLs hydrolyse carbapenems via a similar mechanism, with accumulation of the same anionic intermediates. We characterize the Michaelis complex formed by mono-Zn(II) enzymes, and we identify all intermediate species, enabling us to propose a chemical mechanism for mono and binuclear MβLs. This common mechanism open avenues for rationally designed inhibitors of all MβLs, notwithstanding the profound differences between these enzymes' active site structure, β-lactam specificity and metal content.
Fil: Lisa, María Natalia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Biología Molecular y Celular de Rosario. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Biología Molecular y Celular de Rosario; Argentina. Instituto Pasteur de Montevideo; Uruguay
Fil: Palacios, Antonela Rocio. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Biología Molecular y Celular de Rosario. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Biología Molecular y Celular de Rosario; Argentina
Fil: Aitha, Mahesh. Miami University; Estados Unidos
Fil: Gonzalez, Mariano Martin. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Biología Molecular y Celular de Rosario. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Biología Molecular y Celular de Rosario; Argentina
Fil: Moreno, Diego Martin. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Química Rosario. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Química Rosario; Argentina
Fil: Crowder, Michael W.. Miami University; Estados Unidos
Fil: Bonomo, Robert A.. Case Western Reserve University; Estados Unidos. Louis Stokes Cleveland Department of Veterans Affairs Medical Center; Estados Unidos
Fil: Spencer, James. University Walk; Reino Unido. University of Bristol; Reino Unido
Fil: Tierney, David L.. Miami University; Estados Unidos
Fil: Llarrull, Leticia Irene. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Biología Molecular y Celular de Rosario. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Biología Molecular y Celular de Rosario; Argentina. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Departamento de Química Biológica. Área Biofísica; Argentina
Fil: Vila, Alejandro Jose. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Biología Molecular y Celular de Rosario. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Biología Molecular y Celular de Rosario; Argentina. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Departamento de Química Biológica. Área Biofísica; Argentina. Case Western Reserve University; Estados Unidos
Materia
Metallo-beta-lactamases
carbapenem
reaction mechanism
Nivel de accesibilidad
acceso abierto
Condiciones de uso
https://creativecommons.org/licenses/by/2.5/ar/
Repositorio
CONICET Digital (CONICET)
Institución
Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas
OAI Identificador
oai:ri.conicet.gov.ar:11336/50329
Acceder
id CONICETDig_12e50a82e4d4ae8598f869e04cf51d62
oai_identifier_str oai:ri.conicet.gov.ar:11336/50329
network_acronym_str CONICETDig
repository_id_str 3498
network_name_str CONICET Digital (CONICET)
spelling A general reaction mechanism for carbapenem hydrolysis by mononuclear and binuclear metallo-β-lactamasesLisa, María NataliaPalacios, Antonela RocioAitha, MaheshGonzalez, Mariano MartinMoreno, Diego MartinCrowder, Michael W.Bonomo, Robert A.Spencer, JamesTierney, David L.Llarrull, Leticia IreneVila, Alejandro JoseMetallo-beta-lactamasescarbapenemreaction mechanismhttps://purl.org/becyt/ford/1.6https://purl.org/becyt/ford/1Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae threaten human health, since carbapenems are last resort drugs for infections by such organisms. Metallo-β-lactamases (MβLs) are the main mechanism of resistance against carbapenems. Clinically approved inhibitors of MBLs are currently unavailable as design has been limited by the incomplete knowledge of their mechanism. Here, we report a biochemical and biophysical study of carbapenem hydrolysis by the B1 enzymes NDM-1 and BcII in the bi-Zn(II) form, the mono-Zn(II) B2 Sfh-I and the mono-Zn(II) B3 GOB-18. These MβLs hydrolyse carbapenems via a similar mechanism, with accumulation of the same anionic intermediates. We characterize the Michaelis complex formed by mono-Zn(II) enzymes, and we identify all intermediate species, enabling us to propose a chemical mechanism for mono and binuclear MβLs. This common mechanism open avenues for rationally designed inhibitors of all MβLs, notwithstanding the profound differences between these enzymes' active site structure, β-lactam specificity and metal content.Fil: Lisa, María Natalia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Biología Molecular y Celular de Rosario. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Biología Molecular y Celular de Rosario; Argentina. Instituto Pasteur de Montevideo; UruguayFil: Palacios, Antonela Rocio. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Biología Molecular y Celular de Rosario. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Biología Molecular y Celular de Rosario; ArgentinaFil: Aitha, Mahesh. Miami University; Estados UnidosFil: Gonzalez, Mariano Martin. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Biología Molecular y Celular de Rosario. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Biología Molecular y Celular de Rosario; ArgentinaFil: Moreno, Diego Martin. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Química Rosario. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Química Rosario; ArgentinaFil: Crowder, Michael W.. Miami University; Estados UnidosFil: Bonomo, Robert A.. Case Western Reserve University; Estados Unidos. Louis Stokes Cleveland Department of Veterans Affairs Medical Center; Estados UnidosFil: Spencer, James. University Walk; Reino Unido. University of Bristol; Reino UnidoFil: Tierney, David L.. Miami University; Estados UnidosFil: Llarrull, Leticia Irene. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Biología Molecular y Celular de Rosario. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Biología Molecular y Celular de Rosario; Argentina. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Departamento de Química Biológica. Área Biofísica; ArgentinaFil: Vila, Alejandro Jose. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Biología Molecular y Celular de Rosario. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Biología Molecular y Celular de Rosario; Argentina. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Departamento de Química Biológica. Área Biofísica; Argentina. Case Western Reserve University; Estados UnidosNature Publishing Group2017-12info:eu-repo/semantics/articleinfo:eu-repo/semantics/publishedVersionhttp://purl.org/coar/resource_type/c_6501info:ar-repo/semantics/articuloapplication/pdfapplication/pdfapplication/pdfapplication/pdfapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/11336/50329Lisa, María Natalia; Palacios, Antonela Rocio; Aitha, Mahesh; Gonzalez, Mariano Martin; Moreno, Diego Martin; et al.; A general reaction mechanism for carbapenem hydrolysis by mononuclear and binuclear metallo-β-lactamases; Nature Publishing Group; Nature Communications; 8; 1; 12-2017; 1-112041-1723CONICET DigitalCONICETenginfo:eu-repo/semantics/altIdentifier/url/https://www.nature.com/articles/s41467-017-00601-9info:eu-repo/semantics/altIdentifier/doi/10.1038/s41467-017-00601-9info:eu-repo/semantics/openAccesshttps://creativecommons.org/licenses/by/2.5/ar/reponame:CONICET Digital (CONICET)instname:Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas2025-09-29T10:38:55Zoai:ri.conicet.gov.ar:11336/50329instacron:CONICETInstitucionalhttp://ri.conicet.gov.ar/Organismo científico-tecnológicoNo correspondehttp://ri.conicet.gov.ar/oai/requestdasensio@conicet.gov.ar; lcarlino@conicet.gov.arArgentinaNo correspondeNo correspondeNo correspondeopendoar:34982025-09-29 10:38:55.606CONICET Digital (CONICET) - Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicasfalse
dc.title.none.fl_str_mv A general reaction mechanism for carbapenem hydrolysis by mononuclear and binuclear metallo-β-lactamases
title A general reaction mechanism for carbapenem hydrolysis by mononuclear and binuclear metallo-β-lactamases
spellingShingle A general reaction mechanism for carbapenem hydrolysis by mononuclear and binuclear metallo-β-lactamases
Lisa, María Natalia
Metallo-beta-lactamases
carbapenem
reaction mechanism
title_short A general reaction mechanism for carbapenem hydrolysis by mononuclear and binuclear metallo-β-lactamases
title_full A general reaction mechanism for carbapenem hydrolysis by mononuclear and binuclear metallo-β-lactamases
title_fullStr A general reaction mechanism for carbapenem hydrolysis by mononuclear and binuclear metallo-β-lactamases
title_full_unstemmed A general reaction mechanism for carbapenem hydrolysis by mononuclear and binuclear metallo-β-lactamases
title_sort A general reaction mechanism for carbapenem hydrolysis by mononuclear and binuclear metallo-β-lactamases
dc.creator.none.fl_str_mv Lisa, María Natalia
Palacios, Antonela Rocio
Aitha, Mahesh
Gonzalez, Mariano Martin
Moreno, Diego Martin
Crowder, Michael W.
Bonomo, Robert A.
Spencer, James
Tierney, David L.
Llarrull, Leticia Irene
Vila, Alejandro Jose
author Lisa, María Natalia
author_facet Lisa, María Natalia
Palacios, Antonela Rocio
Aitha, Mahesh
Gonzalez, Mariano Martin
Moreno, Diego Martin
Crowder, Michael W.
Bonomo, Robert A.
Spencer, James
Tierney, David L.
Llarrull, Leticia Irene
Vila, Alejandro Jose
author_role author
author2 Palacios, Antonela Rocio
Aitha, Mahesh
Gonzalez, Mariano Martin
Moreno, Diego Martin
Crowder, Michael W.
Bonomo, Robert A.
Spencer, James
Tierney, David L.
Llarrull, Leticia Irene
Vila, Alejandro Jose
author2_role author
author
author
author
author
author
author
author
author
author
dc.subject.none.fl_str_mv Metallo-beta-lactamases
carbapenem
reaction mechanism
topic Metallo-beta-lactamases
carbapenem
reaction mechanism
purl_subject.fl_str_mv https://purl.org/becyt/ford/1.6
https://purl.org/becyt/ford/1
dc.description.none.fl_txt_mv Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae threaten human health, since carbapenems are last resort drugs for infections by such organisms. Metallo-β-lactamases (MβLs) are the main mechanism of resistance against carbapenems. Clinically approved inhibitors of MBLs are currently unavailable as design has been limited by the incomplete knowledge of their mechanism. Here, we report a biochemical and biophysical study of carbapenem hydrolysis by the B1 enzymes NDM-1 and BcII in the bi-Zn(II) form, the mono-Zn(II) B2 Sfh-I and the mono-Zn(II) B3 GOB-18. These MβLs hydrolyse carbapenems via a similar mechanism, with accumulation of the same anionic intermediates. We characterize the Michaelis complex formed by mono-Zn(II) enzymes, and we identify all intermediate species, enabling us to propose a chemical mechanism for mono and binuclear MβLs. This common mechanism open avenues for rationally designed inhibitors of all MβLs, notwithstanding the profound differences between these enzymes' active site structure, β-lactam specificity and metal content.
Fil: Lisa, María Natalia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Biología Molecular y Celular de Rosario. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Biología Molecular y Celular de Rosario; Argentina. Instituto Pasteur de Montevideo; Uruguay
Fil: Palacios, Antonela Rocio. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Biología Molecular y Celular de Rosario. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Biología Molecular y Celular de Rosario; Argentina
Fil: Aitha, Mahesh. Miami University; Estados Unidos
Fil: Gonzalez, Mariano Martin. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Biología Molecular y Celular de Rosario. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Biología Molecular y Celular de Rosario; Argentina
Fil: Moreno, Diego Martin. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Química Rosario. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Química Rosario; Argentina
Fil: Crowder, Michael W.. Miami University; Estados Unidos
Fil: Bonomo, Robert A.. Case Western Reserve University; Estados Unidos. Louis Stokes Cleveland Department of Veterans Affairs Medical Center; Estados Unidos
Fil: Spencer, James. University Walk; Reino Unido. University of Bristol; Reino Unido
Fil: Tierney, David L.. Miami University; Estados Unidos
Fil: Llarrull, Leticia Irene. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Biología Molecular y Celular de Rosario. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Biología Molecular y Celular de Rosario; Argentina. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Departamento de Química Biológica. Área Biofísica; Argentina
Fil: Vila, Alejandro Jose. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Biología Molecular y Celular de Rosario. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Biología Molecular y Celular de Rosario; Argentina. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Departamento de Química Biológica. Área Biofísica; Argentina. Case Western Reserve University; Estados Unidos
description Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae threaten human health, since carbapenems are last resort drugs for infections by such organisms. Metallo-β-lactamases (MβLs) are the main mechanism of resistance against carbapenems. Clinically approved inhibitors of MBLs are currently unavailable as design has been limited by the incomplete knowledge of their mechanism. Here, we report a biochemical and biophysical study of carbapenem hydrolysis by the B1 enzymes NDM-1 and BcII in the bi-Zn(II) form, the mono-Zn(II) B2 Sfh-I and the mono-Zn(II) B3 GOB-18. These MβLs hydrolyse carbapenems via a similar mechanism, with accumulation of the same anionic intermediates. We characterize the Michaelis complex formed by mono-Zn(II) enzymes, and we identify all intermediate species, enabling us to propose a chemical mechanism for mono and binuclear MβLs. This common mechanism open avenues for rationally designed inhibitors of all MβLs, notwithstanding the profound differences between these enzymes' active site structure, β-lactam specificity and metal content.
publishDate 2017
dc.date.none.fl_str_mv 2017-12
dc.type.none.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/article
info:eu-repo/semantics/publishedVersion
http://purl.org/coar/resource_type/c_6501
info:ar-repo/semantics/articulo
format article
status_str publishedVersion
dc.identifier.none.fl_str_mv http://hdl.handle.net/11336/50329
Lisa, María Natalia; Palacios, Antonela Rocio; Aitha, Mahesh; Gonzalez, Mariano Martin; Moreno, Diego Martin; et al.; A general reaction mechanism for carbapenem hydrolysis by mononuclear and binuclear metallo-β-lactamases; Nature Publishing Group; Nature Communications; 8; 1; 12-2017; 1-11
2041-1723
CONICET Digital
CONICET
url http://hdl.handle.net/11336/50329
identifier_str_mv Lisa, María Natalia; Palacios, Antonela Rocio; Aitha, Mahesh; Gonzalez, Mariano Martin; Moreno, Diego Martin; et al.; A general reaction mechanism for carbapenem hydrolysis by mononuclear and binuclear metallo-β-lactamases; Nature Publishing Group; Nature Communications; 8; 1; 12-2017; 1-11
2041-1723
CONICET Digital
CONICET
dc.language.none.fl_str_mv eng
language eng
dc.relation.none.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/altIdentifier/url/https://www.nature.com/articles/s41467-017-00601-9
info:eu-repo/semantics/altIdentifier/doi/10.1038/s41467-017-00601-9
dc.rights.none.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/openAccess
https://creativecommons.org/licenses/by/2.5/ar/
eu_rights_str_mv openAccess
rights_invalid_str_mv https://creativecommons.org/licenses/by/2.5/ar/
dc.format.none.fl_str_mv application/pdf
application/pdf
application/pdf
application/pdf
application/pdf
dc.publisher.none.fl_str_mv Nature Publishing Group
publisher.none.fl_str_mv Nature Publishing Group
dc.source.none.fl_str_mv reponame:CONICET Digital (CONICET)
instname:Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas
reponame_str CONICET Digital (CONICET)
collection CONICET Digital (CONICET)
instname_str Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas
repository.name.fl_str_mv CONICET Digital (CONICET) - Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas
repository.mail.fl_str_mv dasensio@conicet.gov.ar; lcarlino@conicet.gov.ar
_version_ 1844614413277986816
score 13.070432

Publicaciones similares