Búsqueda de metodologías sintéticas aplicadas a la construcción de entidades moleculares de interés biológico - Forastieri, Pamela Soledad (2018)
El objetivo de esta Tesis es la búsqueda de reacciones y estrategias sintéticas aplicadas a la generación de diversidad en la construcción de moléculas cíclicas de interés biológico.Inicialmente, se realizó un aplicación de reacciones de ciclación de Michael en tándem multicomponente a partir de 1,3-ciclohexanodionas, alquinos e yodo para obtener novedosos ésteres de 1,8-dioxo-2,3,4,5,6,7,8,9-octahidroxantenos (24-35). Los derivados de ésteres de hidroxanteno junto con yodo y CAN se utilizaron para la aromatización oxidativa muy eficiente obteniendo compuestos mono y di-aromáticos (76-95) con buenos rendimientos. Todos los ésteres de hidroxanteno ensayados fueron inactivos en pruebas in vitro contra P. falciparum y L. donovani, mientras que los ésteres mono y di-aromáticos mostraron variadas actividades biológicas.Luego, se prepararon ácidos carboxílicos y amidas derivados de los núcleos previamente obtenidos modificando así la cadena de estos ésteres (101-115). Algunos de estos compuestos se evaluaron como antiparasitarios, obteniendo resultados prometedores para los compuestos 105 y 114 en las pruebas in vitro contra P. falciparum, mientras que contra L donovani, 105, 106 y 109 fueron activos. El producto 115 mostró una muy buena actividad contra L. donovani, así como también en las pruebas contra T. brucei manifestó tener buena actividad.En la búsqueda de nuevos núcleos se prepararon acridinonas (116, 117 y 123) y ésteres de enaminona (118-122) que se sintetizaron mediante la adición secuencial asistida por microondas Michael-Michael y ciclación a partir de ciclohexano-1,3-dionas. Se proponen posibles mecanismos de reacción tanto para estructuras abiertas como cerradas, y la presencia de sistema cíclico intramolecular de doce miembros de enlaces HN-H y HO-H de ésteres de enaminona.Explorando el comportamiento de otros núcleos más simples, se presenta el diseño racional y la síntesis de una serie de análogos derivados de ácido 5-nitro-2-furoico. Se evaluó la actividad tripanocida contra las formas epimastigotes de Tripanosoma cruzi y los efectos tóxicos sobre las células humanas HeLa. Entre todos los compuestos sintéticos, tres de trece presentaron un valor de IC50 cercanos a niturfimox, pero el compuesto 140 exhibió un mejor efecto con una IC50 de 1,0 ± 0,1 mM y un índice selectivo de 70 en su toxicidad contra las células HeLa. Se analiza la actividad de los compuestos 135, 139 y 140 para interferir en la vía metabólica redox central en tripanosomátidos, que depende de la tripanotiona reducida. Los tres compuestos se comportaron como mejores inhibidores de la tripanodiona reductasa que nifurtimox (valores Ki de 118, 61 y 68 mM para 135, 139 y 140, respectivamente, en comparación con 245 mM para nifurtimox), todos siguiendo un patrón de inhibición enzimática no competitivo. El análisis de acoplamiento predijo una unión a inhibidores del complejo enzima-sustrato con energía de enlace calculada en silico que respalda tal interacción molecular.Finalmente, fueron sintetizadas nuevas aminas secundarias y terciarias (155-157) por aminación reductiva, estos compuestos mostraron actividad contra T. brucei. También, se prepararon aminas bicíclicas sustituidas (179-188 y 190) por aminación reductiva controlada de diaminas alifáticas, bencilamina y butilamina con diferentes tetralonas sustituidas. La serie de aminas obtenidas se caracterizaron y las estructuras se determinaron mediante espectroscopía IR, RMN (1H y 13C) y espectrometría de masas.