Rol del sistema GDNF/GFRalfa1 en el desarrollo y maduración de precursores neuronales - Bonafina, Antonela (2017)
Los progenitores neurales generan todas las neuronas del sistema nervioso central durante el desarrollo embrionario -proceso conocido como neurogénesis-, manteniéndose algunos nichos neurogénicos activos en el cerebro adulto. Es necesaria una regulación precisa de la neurogénesis, para el correcto funcionamiento del sistema nervioso, debido a que fallas en este proceso están asociadas al desarrollo de diversas patologías. La transición desde un estado multipotente y proliferativo de los progenitores a un estado de diferenciación neuronal, está estrictamente regulada por diferentes programas moleculares intrínsecos y factores extrínsecos. Entre estos últimos, los factores neurotróficos cumplen roles cruciales para el desarrollo, el mantenimiento y la sobrevida de diferentes poblaciones neuronales. El factor neurotrófico derivado de la glía, GDNF (del inglés, Glial Derived Neurotrophic Factor), fue originalmente descripto por su capacidad de promover la sobrevida de neuronas dopaminérgicas, aquellas afectadas en la enfermedad de Parkinson. GDNF señaliza a través de GFRα1, una proteína anclada a membrana por un dominio glicosil-fosfatidilinositol, en complejo con el receptor canónico Ret, o la molécula de adhesión neural, NCAM. El objetivo general de la presente tesis consistió en identificar y analizar nuevas funciones de GDNF y sus receptores durante la proliferación y diferenciación de progenitores neurales, tanto embrionarios como adultos. En la primera sección de la tesis se estudió el rol del sistema GDNF y su receptor GFRα1 durante el desarrollo de la corteza cerebral. El análisis de la expresión de GFRα1 durante el desarrollo indicó que GFRα1 se expresa desde edades tempranas en la corteza, incrementando sus niveles en forma inversamente proporcional a los niveles de expresión del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos básico, bFGF (del inglés, basic fibroblast growth factor), un factor que promueve la proliferación de los precursores corticales. Se observó que los niveles de expresión de GFRα1 se correlacionan con la diferenciación neuronal. Ensayos utilizando precursores corticales aislados en cultivo demostraron que GDNF inhibe la respuesta de los precursores a bFGF, reduciendo los niveles de expresión de su receptor. De acuerdo con estos resultados, el análisis de animales transgénicos en los cuales la expresión de GFRα1 fue suprimida en precursores neurales, presentaron una reducción en la complejidad neurítica de neuronas corticales y un aumento durante el desarrollo del número de precursores en proliferación. En su conjunto, estos resultados evidenciaron que el sistema GDNF/ GFRα1 cumple un rol fisiológico clave durante el desarrollo cortical, permitiendo una correcta sincronización entre los eventos de proliferación y diferenciación celular de los progenitores neurales. Por otro lado, se estudió la función del sistema GDNF/GFRα1 en la neurogénesis adulta. Estudios de la expresión de GFRα1 demostraron que éste se encuentra altamente expresado en el giro dentado del hipocampo, un nicho neurogénico en el cerebro adulto. Utilizando ratones transgénicos en los cuales la expresión de GFRα1 fue suprimida en progenitores neurales del hipocampo adulto, se observó que aquellas neuronas deficientes para este receptor presentaron una complejidad neurítica menor que aquellas neuronas generadas en animales control. Estos animales presentaron además defectos en su comportamiento, evidenciando un rol fisiológico del sistema GDNF/ GFRα1 en el desarrollo, diferenciación e integración de las neuronas generadas en el hipocampo adulto. De esta manera, en este trabajo de tesis doctoral se han identificado nuevas funciones para GDNF y su receptor, GFRα1, relevantes en la regulación de la fisiología de los precursores neurales tanto embrionarios como adultos. Si bien existen diferencias entre ambas poblaciones celulares, el sistema GDNF/GFRa1 emergería como un sistema de regulación general involucrado en procesos de diferenciación neuronal.