Activación, producción de interferón gamma y apoptosis en células NK presentes en el sitio de infección de Mycobacterium tuberculosis - Schierloh, Luis Pablo (2008)
El estudio de las células presentes en efusiones inflamatorias contribuye a comprender la fisiopatología de la enfermedad. En este trabajo, caracterizamos fenotípica y funcionalmente las células Natural Killer presentes en pleuresías tuberculosas (LP-NK) dado que podrían tener un papel importante en el direccionamiento de la respuesta inmune por infección con Mycobacterium tuberculosis (Mtb). En este trabajo encontramos que las LP-NK están disminuidas respecto de las NK de sangre periférica (PB-NK) al tiempo que presentan un aumento en el subset CD56bright y marcadores de activación celular (CD69, TLR2, ICAM-1 y LFA-1). A diferencia de PB-NK y consistentemente con su fenotipo activado, las LP-NK estimuladas in vitro con Mtb son capaces de producir rápidamente IFN-γ, siendo ésta una característica del derrame pleural tuberculoso. Dicha producción es dependiente de Calcineurina, p38 MAPK y ERK1/2 y está mediada parcialmente por receptores TLR2 y 4. Además, antígenos solubles de Mtb regulan positiva y negativamente esta respuesta. Las células presentadoras de antígeno (CPA) ejercen una doble acción sobre las LPNK: i) producen IL-12 estimulando la secreción de IFN-γ, ii) Modulan la respuesta por contacto directo mediante ligandos inhibitorios y activadores. Paralelamente, detectamos la formación de conjugados entre LP-NK y Mtb, sugiriendo que la bacteria ejerce un efecto directo en esta respuesta funcional. Finalmente, hallamos que el líquido pleural de pacientes TB induce la muerte selectiva del subset CD56dim en PB-NK. El mecanismo de muerte involucra la activación de caspasa 3 y es dependiente de la vía mitocondrial de apoptosis. Consistentemente, detectamos una disminución de Bcl-2 ex vivo en NK pleurales. Concluimos, que en el sitio de infección tuberculoso se selecciona una población NK orientada a la producción de IFN-γ mediante la apoptosis selectiva del subset citotóxico, indicando que las NK tendrían un rol activo en el direccionamiento de la respuesta TH1 local.