Efectos del envejecimiento en la maduración e integración funcional de células granulares nacidas en el hipocampo adulto

• Autores: Trinchero, Mariela Fernanda
• Año de publicación: 2015
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Schinder, Alejandro F.
• Materia: ENVEJECIMIENTO; NEUROGENESIS ADULTA; DESARROLLO NEURONAL; PLASTICIDAD NEURONAL; EJERCICIO VOLUNTARIO; ACTIVIDAD NEURONAL; BDNF; AGING; ADULT NEUROGENESIS; NEURONAL DEVELOPMENT; NEURONAL PLASTICITY; RUNNING; NEURONAL ACTIVITY; BDNF
• Institución: Universidad Nacional de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

Existen dos zonas neurogénicas en el cerebro adulto. Una es la zona subventricular que daorigen a interneuronas del bulbo olfatorio y otra es la zona subgranular del giro dentadodel hipocampo que genera células granulares (CGs). Las CGs nacidas en animales jóvenesse desarrollan y maduran por varias semanas, durante las cuales establecen conexionesfuncionales aferentes y eferentes, adquiriendo la capacidad de procesar información. Paraestudiar de qué manera este proceso es alterado por la edad se marcaron célulasprogenitoras neurales (CPNs) de ratones de distintas edades con la proteína fluorescenteverde y se analizó su morfología a distintos tiempos post-inyección, obteniéndose así lascurvas de maduración para neuronas nacidas en en distintos momentos. A partir de esteanálisis se pudo observar que a medida que avanza la edad, la tasa de maduración seralentiza, notándose un mayor efecto en las primeras semanas del desarrollo de estasneuronas. A medida que el ratón envejece presenta niveles decrecientes de actividadbasal del giro dentado que correlaciona con un desarrollo neuronal más lento. A pesar dedicho retraso, experimentos de electrofisiología demostraron que estas neuronas soncapaces de integrar un estímulo excitatorio y disparar potenciales de acción de modocomparable a la de neuronas nacidas en el animal adulto joven. Para comprender las bases del efecto del envejecimiento en el desarrollo neuronal seplantearon diversas manipulaciones experimentales para modular su tasa de maduración. En primer lugar se sometió a los ratones envejecidos a ejercicio voluntario y se observóque este tratamiento aceleró la maduración neuronal en animales envejecidos, conefectos más dramáticos en animales más viejos. Los niveles del factor neurotróficoderivado del cerebro (BDNF) se encuentran disminuidos en hipocampos de animalesenvejecidos, y los hipocampos de ratones corredores presentan mayores niveles de BDNFcomparados con los sedentarios, indicando un posible efecto de este factor neurotróficoen el desarrollo neuronal de ratones envejecidos que realizan ejercicio físico. Paradeterminar si un efecto de aceleración de la maduración puede estar relacionado con lapropia actividad eléctrica de las neuronas en desarrollo, se utilizó la transducciónretroviral de receptores sintéticos acoplados a proteína G para activarlas en formaintrínseca. Esta manipulación también revirtió el efecto provocado por el envejecimiento. Para investigar el rol del BDNF en el desarrollo neuronal de animales envejecidos se utilizóla técnica de ARN de interferencia (short hairpin ARN) para Lrig1, un modulador negativode la vía de BDNF. Se observó un aumento en el efecto dendritogénico en las CGs quesobreexpresan el shLrig1 en animales envejecidos. Esto sugiere un rol clave de la vía del BDNF en el desarrollo neuronal. Estos resultados demuestran que tanto la actividad delnicho neurogénico como la propia actividad de la célula cumplen un rol crucial en la tasade maduración de las CGs.
Neurogenesis exists in two restricted zones in the adult brain: the subventricular zone thatgives rise to interneurons in the olfactory bulb, and the subgranular zone of the dentategyrus that generates granule cells (GCs). In the young adult brain, new GCs develop forseveral weeks. As they mature they establish functional afferent and efferent connectionsthus becoming able to process information. To study how aging affects this process,neural progenitor cells (NPCs) were labeled mice at different ages from young adult tomiddle age using retroviral expression of the green fluorescent protein (GFP), and theirmorphology was analyzed at different times post-injection. We observed that maturationrate decreases as mice get older. During the first weeks of neuronal development there isa striking delay in the maturation of GCs born in aging mice compared to young ones. Moreover, older mice present lower levels of basal activity in the dentate gyrus thatcorrelate with a slower development of newborn GCs. Despite the observed delay inneuronal maturation in aging mice, electrophysiological recordings showed that 6-weekoldneurons are able to integrate an excitatory stimulus and fire action potentials. To better understand the effect of aging in neuronal development we useddifferent approaches to modulate neuronal maturation in the aged hippocampus. First,voluntary exercise in the running wheel accelerated the rate of maturation in aging mice,with more dramatic effects in older animals. Brain-derived-neurotrophic factor (BDNF)levels in the hippocampus also decay as mice get older. However, the hippocampus ofrunning mice presents higher levels of BDNF compared to sedentary mice. These resultssuggest a connection between BDNF levels and the effects of the running wheel. To determine whether an acceleration of maturation is related to an increase inintrinsic electrical activity of developing neurons, NPCs were transduced with a retrovirusexpressing G-coupled synthetic receptors to activate neurons. Chronic neuronal activationalso prevented the effects of aging on the newborn GCs. In order to study theparticipation of BDNF in neuronal development in aging mice, shRNA was used against Lrig1, a negative regulator of BDNF. An increase in dendritogenesis was observed in GCsoverexpressing shLrig1 in aging mice. This finding suggests a key role of BDNF signaling inthe development of GCs born in aging mice. These results show that both the state of theneurogenic niche and the intrinsic activity of the cells have a crucial role in the rate ofmaturation of GCs.
Fil: Trinchero, Mariela Fernanda. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.