Regulación de la proteína quinasa Akt por conjugación a SUMO - Risso, Guillermo Javier (2013)
La proteína quinasa Akt está involucrada en una gran variedad de procesos celularestales como supervivencia, crecimiento, proliferación, migración, angiogénesis,metabolismo, resistencia a estrés, entre otros. Durante el desarrollo de esta tesisdoctoral descubrimos una nueva modificación post-traduccional para esta quinasa, laconjugación a SUMO. Realizando mutaciones puntuales pudimos mapear los sitiosblanco de SUMOilation en esta proteína, los aminoácidos lisina 276 y 301. Una proteínadoble mutante en K276R y K301R (2KR) mostró niveles disminuídos de SUMOilación. De modo interesante, la sobre-expresión de Akt1 2KR no aumenta, y hasta inhibe, losniveles de fosforilación de un patrón global de sustratos de Akt. En este sentidodemostramos que la conjugación de SUMO a Akt es necesaria para la mayoría de losprocesos estudiados en los que esta quinasa participa, tales como activación del factorde transcripción NFkB, regulación del splicing alternativo, progresión del ciclo celular ysupervivencia celular. Sin embargo, la función inhibitoria de Akt sobre el factor detranscripción FOXO1 no depende de su SUMOilación. Por otro lado, alteraciones en losniveles de fosforilación de Akt1 no afectan los niveles de SUMOilación de esta quinasa, yviceversa. Por último observamos altos niveles de SUMOilación en una variantehiperactiva de esta quinasa (Akt E17K) encontrada en diferentes tumores humanos. Estahiperactividad de Akt E17K se ve afectada por la disminución en sus niveles de SUMOilación. Estos resultados son muy alentadores y permitirán en el futuro intentardeterminar la relación de la conjugación de SUMO a Akt con la participación de estaproteína en el desarrollo y progresión tumoral.