Senescencia e inmunoterapia por inactivación de Stat3 en cáncer - De Martino, Mara (2019)
La proteína transductora de la señal y activadora de la transcripción 3 (Stat3) se encuentra frecuentemente activada en diversos tipos de cánceres, incluyendo el de mama y melanoma, donde conduce la proliferación, supervivencia e invasión de las células tumorales y a la vez suprime la inmunidad antitumoral. En esta Tesis demostramos que el silenciamiento de Stat3 en células tumorales induce senescencia celular por un mecanismo poco descripto, denominado senescencia inducida por inactivación de oncogenes. Dicha senescencia ocurre solo en células tumorales murinas y humanas que poseen activación constitutiva de Stat3, indicando que son adictas a este oncogén. Una característica de las células senescentes es que, a pesar de que no proliferan, se encuentran metabólicamente activas y desarrollan un fenotipo secretor asociado a senescencia (SASP). En función de las características celulares, del inductor de senescencia y del microambiente, el SASP puede promover o suprimir el desarrollo de tumores. Observamos que el SASP, inducido por silenciamiento de Stat3 (SASP-siStat3), tiene la capacidad de modular la activación y diferenciación de linfocitos T, de inhibir la migración y proliferación de células tumorales y no poseer actividad angiogénica in vitro. Además, comprobamos que la administración del SASP-siStat3, junto con células tumorales irradiadas en ratones portadores de tumor, induce una respuesta inmune antitumoral contra cáncer de mama y melanoma. Asimismo, la administración simultánea de esta inmunoterapia con un anticuerpo dirigido al punto de control inmunológico PD-1, produce un efecto antitumoral sinérgico contra melanoma. El efecto sinérgico se debe a que la inmunoterapia basada en el SASP-siStat3 activa linfocitos T CD4+ y células NK, mientras que el anticuerpo anti-PD-1 activa linfocitos T CD8+. La caracterización del SASP- siStat3, mediante arreglos de anticuerpos y proteómica cuantitativa, reveló que su composición difiere del SASP asociado a otros tipos de senescencia que suelen tener efector protumorales. Además, identificamos que la quimioquina CXC 10 (CXCL10), los ligandos de quimioquinas 2 y 5 (CCL2 y CCL5) y la interleuquina 15 (IL-15) son mediadores importantes de la actividad inmunoestimuladora del SASP-siStat3. En esta Tesis, nos valimos del efecto paracrino que se produce por la senescencia inducida por inhibición de Stat3 para promover una respuesta inmune antitumoral y diseñar una inmunoterapia. Nuestros resultados resaltan la importancia de clasificar a los tumores de acuerdo a sus niveles de activación de Stat3, puesto que dichos pacientes podrían beneficiarse con una terapia dirigida a Stat3 junto con quimio/radioterapia o inhibidores de puntos de control inmunológicos.