La familia de proteínas Lrig : nuevas funciones biológicas y mecanismos de señalización en neuronas - Hita, Francisco Javier (2016)
Estudios recientes aportaron evidencias convincentes acerca de las funciones que cumplen diversas proteínastransmembrana que contienen dominios extra-celulares ricos en leucina (LRR) durante el desarrollo delsistema nervioso. Los procesos celulares que subyacen al establecimiento de la conectividad neuronal, comola regulación del guiado axonal, el crecimiento dendrítico, la formación de contactos sinápticos y en parte,la plasticidad sináptica; a menudo requieren la participación de proteínas que contienen estos dominios. Enefecto, existe una gran variedad de proteínas con dominios LRR altamente enriquecidas en el hipocampo y lacorteza cerebral de mamíferos, que juegan roles claves en el armado de los circuitos neuronales. Se sabe que unmal funcionamiento de estos genes en ocasiones puede comprometer la función neuronal y derivar en enfermedadesdel neurodesarrollo, déficits cognitivos y/o desórdenes neuropsiquiátricos. Evidencias previas demostraron que la proteína transmembrana Lrig1 (proteína rica en dominios leucina einmunoglobulina) se asocia con múltiples receptores tirosina kinasa y regula así la actividad trófica inducidapor los factores de crecimiento EGF, HGF y el factor neurotrófico GDNF, entre otros. A pesar de que Lrig1 seexpresa en neuronas centrales (motoneuronas espinales) y periféricas (del ganglio anexo de la raíz dorsal) endesarrollo, su contribución fisiológica para el desarrollo del sistema nervioso, aún no ha sido determinada. Por lo tanto, el objetivo del presente trabajo de tesis, fue caracterizar las poblaciones neuronales Lrig1 positivasen las estructuras cerebrales estudiadas y determinar la contribución de las Lrigs para el desarrollo y el desempeñodel sistema nervioso central. Basándonos principalmente en su prominente patrón de expresión durante el desarrollo hipocampal y utilizandoensayos de pérdida y ganancia de función, hemos determinado que Lrig1 es un regulador de la arborizacióndendrítica y de la espinogénesis hipocampal. Nuestros ensayos celulares y bioquímicos indican que Lrig1controla la formación de dendritas primarias y la ramificación dendrítica de neuronas hipocampales, a travésde un mecanismo de regulación negativa de la actividad neurotrófica de BDNF. Debido a que los otros dos miembros de la familia, Lrig2 y Lrig3 también se expresan en neuronas hipocampalesen desarrollo, se ha estudiado de qué manera la pérdida de función de Lrig2 o Lrig3 podría afectar la morfología de neuronas hipocampales. Nuestros resultados sugieren que a diferencia de Lrig1, la ausencia de Lrig2 o Lrig3 inhibe la dendritogénesis de neuronas primarias hipocampales. Por otra parte, ensayos conductuales llevados a cabo con ratones transgénicos deficientes en Lrig1 han demostradoque la ausencia de Lrig1 afecta procesos de memoria dependientes de hipocampo y corteza, talescomo la codificación de información espacial y la capacidad de reconocer la identidad de objetos novedosos. De esta manera, nuestros estudios demuestran que Lrig1 controla la morfología neuronal y la plasticidad estructuralde las neuronas hipocampales, así como también la plasticidad funcional del hipocampo. En este trabajo de tesis doctoral hemos identificado a las proteínas Lrig como nuevos reguladores endógenosde la complejidad dendrítica hipocampal y a la vez hemos establecido por primera vez un fenotipo conductualasociado a funciones hipocampales y corticales, en los ratones deficientes para Lrig1. En su conjunto nuestroshallazgos revelan un nuevo rol de Lrig1 en el control de los procesos morfogénicos que forman el sistema nerviosodurante su desarrollo; y evidencian la relevancia fisiológica de Lrig1 en el comportamiento animal.