Regulación del fenotipo y funciones efectoras de las células Natural Killer por macrófagos M2 : relevancia en la inmunidad antitumoral - Núñez, Sol Yanel (2019)
Las células NK son relevantes en la inmunovigilancia contra tumores debido a su capacidad citotóxica y la secreción de citoquinas proinflamatorias. Por otro lado, los macrófagos son células mieloides con gran plasticidad que luego de su activación pueden convertirse en macrófagos proinflamatorios (M1) o antiinflamatorios (M2). Dado que se conocen las consecuencias de la interacción entre células NK y los M1 pero su interacción con los M2 persiste poco caracterizada, el objetivo de esta Tesis de Doctorado fue investigar el resultado y los mecanismos subyacentes de dicha interacción. Utilizando un sistema de cocultivo in vitro observamos que los M2 inhibieron la producción de IFN- de células NK humanas estimuladas con citoquinas a través de la secreción de TGF-β y la citotoxicidad contra las células blanco K562 a través de la inducción de la expresión del receptor inhibitorio CD85j (ILT-2) en células NK y su interacción con el ligando HLA-G expresado en los M2. Asimismo, con el objeto de investigar la interacción entre macrófagos antiinflamatorios y células NK humanas en un contexto patológico, aislamos macrófagos asociados a tumor (TAM) de nefrectomías de carcinomas de células renales (CCR) en los cuales los TAM constituyen la población leucocitaria mayoritaria del infiltrado tumoral y su abundancia correlaciona con el mal pronóstico de la enfermedad. Observamos que estos TAM regularon negativamente la producción de IFN- por células NK y que, al igual que los M2 diferenciados in vitro, pudieron ser repolarizados hacia un estado proinflamatorio que promovió las funciones tumoricidas de las células NK. Finalmente, validamos los datos empleando un modelo murino de CCR (Renca), en el que la depleción de TAM condujo a menor tamaño tumoral, menor frecuencia de células NK con fenotipo exhausto y mayor frecuencia de células NK productoras de IFN-. En conjunto, estos resultados indican que los M2 y los TAM de CCR muestran funciones inmunosupresoras sobre las células NK que contribuyen a la progresión tumoral y abren la posibilidad de considerar la depleción o repolarización de los TAM como alternativas terapéuticas para atenuar la progresión del CCR.