Rol del coactivador de receptores nucleares Rac3 en la sensibilidad a la apoptosis - Coló, Georgina Pamela (2007)
Los coactivadores de receptores esteroideos (SRC), cumplen un rol importante en varios procesos biológicos. En células normales estas moléculas están presentes en cantidades limitantes, siendo casi indetectables, sin embargo, en ciertos tumores se encuentran sobre-expresadas. RAC3 pertenece a la familia de coactivadores p160 y hemos demostrado previamente que es coactivador de NF-κB, un factor de transcripción que induce numerosas respuestas biológicas relacionadas con la proliferación, diferenciación celular, y protección de apoptosis entre otras. En este trabajo se estudió el rol de RAC3 en la sensibilidad a la apoptosis, inducida tanto por vía intrínseca como la vía extrínseca. En la línea celular de riñón embrionario humano (HEK293) estudiamos la vía mitocondrial inducida por H2O2 y en células de leucemia mieloide crónica humana (K562), la vía extrínseca asociada a receptores con dominios de muerte inducida por una citoquina perteneciente a la familia de TNF: TRAIL. Esta línea fue descripta como naturalmente resistente al tratamiento con TRAIL. Observamos que la línea tumoral K562 posee niveles altos de RAC3 respecto de la línea HEK293. La sobre-expresión natural o por transfección del coactivador inhibe la apoptosis vía una disminución de la activación de caspasas, aumento de la actividad NF-κB, AKT, p38 y disminución de ERK. Lo opuesto fue observado por disminución de RAC3 mediante RNAi en K562, sensibilizando a la apoptosis por TRAIL. Observamos además, que la sobre-expresión de RAC3 inhibe la translocación de AIF al núcleo a través de mecanismos que involucran una interacción física entre RAC3, AIF, Hsp90 y proteínas del citoesqueleto. Estas observaciones sugieren que RAC3, además de actuar como coactivador a nivel transcripcional tendría un rol citoplasmático, participando en las cascadas que controlan la muerte celular y contribuyendo de este modo al desarrollo tumoral.