Estudio de los mecanismos subyacentes a las alteraciones mediadas por cocaína y metilfenidato en el sistema tálamo-cortical de ratón. Rol de la serotonina en la modulación de la tr...

• Autores: Goitia, Belén
• Año de publicación: 2015
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Urbano Suárez, Francisco José; Bisagno, Verónica
• Materia: SISTEMA TALAMOCORTICAL; COCAINA; GABA; METILFENIDATO; SEROTONINA; THALAMOCORTICAL SYSTEM; COCAINE; GABA; METHYLPHENIDATE; SEROTONIN
• Institución: Universidad Nacional de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

Los efectos de la cocaína sobre la transmisión GABAérgica del sistema tálamocorticalson similares a los previamente descritos para un conjunto de patologías psiquiátricas yneurológicas englobadas bajo el nombre de síndrome de disritmia tálamocortical, que presenta coherencia anormal entre bajas y altas frecuencias a nivel tálamocortical. Se cree que la presencia de bajas frecuencias en individuos despiertos puede subyacer un procesamiento sensorial anormal. La cocaína ejerce sus propiedades en parte por el aumento en los niveles sinápticos de dopamina (DA) en los circuitos tálamocorticales somatosensoriales, seguido por elaumento de norepinefrina (NE) y serotonina (5-HT), debido a la inhibición de lostransportadores encargados de la recaptación de DA (DAT), NE (NET) y 5-HT (SERT). Elmetilfenidato (Ritalina ®, estimulante legal para tratar el Trastorno por Déficit de Atención con Hiperactividad) bloquea DAT y NET, pero no afecta el SERT. En este trabajo de tesis se plantea un estudio comparativo de ambospsicoestimulantes a fines de dilucidar los mecanismos responsables del fenómeno dedisritmia tálamocortical asociado al consumo de cocaína. En primera instancia se vioque la administración de cocaína, ya sea aguda o sub-crónica, medió incrementos en la densidad de corriente a través de canales de calcio de tipo T en las neuronas del núcleo Ventrobasal del tálamo y aumentó la frecuencia de miniaturas de GABA desde lasterminales del núcleo reticular talámico, lo que sugiere anormalidades en la transmisión GABAérgica talámica. En comparación, el metilfenidato mostró efectos mucho mássutiles, lo que lleva a asociar las diferencias con la modulación serotoninérgica de lasinapsis inhibitoria entre el núcleo reticular del tálamo y el núcleo Ventrobasal,mediada por cocaína pero no por metilfenidato. A continuación, para poner a prueba dicha hipótesis, se realizaron experimentos de electrofisiología con rodajas obtenidas de animales naïve y se intentó emular los resultados de cocaína mediante la aplicación de 5-HT. Si bien este objetivo se logró, seencontró que los efectos de esta monoamina sobre la sinapsis GABAérgica en estudiosiguen un curso temporal que indica que los receptores de 5-HT pueden sufrir un proceso de internalización. En conjunto los resultados obtenidos podrían contribuir a explicar la dinámic aaberrante en la actividad tálamocortical de ratones tratados con cocaína, similar al síndrome de disritmia tálamocortical descrito en humanos. Las diferencias entre lacocaína y el metilfenidato a nivel tálamocortical parecen sugerir la existencia de mecanismos de homeostasis sináptica por los cuales la neurotransmisión GABAérgicadesde el núcleo reticular del tálamo y las conductancias de calcio de las neuronas postsinápticas del núcleo Ventrobasal responderían aumentando la liberación espontánea de GABA y la densidad de corriente de calcio tipo T postsináptica tras elaumento transitorio de la 5-HT mediado por cocaína.
The effects of cocaine on thalamic GABAergic transmission resemble those describedin several psychiatric and neurological pathologies included in the thalamocorticaldysrhythmia syndrome, characterized by an anomalous coherence between high and low EEG frequencies. The presence of low frequencies in awake individuals is thought tocause aberrant processing of sensitive inputs. The known effects of cocaine are mainly achieved through the increase in synapticlevels of dopamine (DA), norepinephrine (NE) and serotonin (5-HT), caused by theinhibition of the uptake by their respective transporters (DAT, NET and SERT). Methylphenidate (Ritalin ®, a drug widely prescribed for the treatment of Attention Deficit and Hyperactivity Disorder) blocks DAT and NET, but not SERT. These studies compare the two psychostimulants with a view to unraveling themechanisms that underlie the thalamocortical dysrythmia syndrome associated withcocaine use. Firstly, we found that cocaine administration, either acute or sub-chronic,led to an increase in the calcium current through T-type calcium channels in thalamic Ventrobasal neurons and to an increase in the frequency of GABAergic miniatureinhibitory postsynaptic currents (mIPSCs), revealing an alteration in thalamic GABAergic transmission. Comparatively, the effects of methylphenidate are subtle,suggesting the existence of a cocaine-mediated serotonergic modulation of theinhibitory synapse between the thalamic reticular nucleus and the Ventrobasal nucleus. To test this hypothesis we tried to reproduce the results obtained previously withcocaine-treated animals in brain slices from naïve mice through the incubation and puffaplicationof 5-HT. Our results show that even though 5-HT can mimic the effects ofcocaine in the thalamus, it follows a time course consistent with an internalizationprocess of 5-HT receptors. Taken together, the results here presented might help explain the aberrantdynamics in the thalamocortical activity seen in mice treated with cocaine, similar to thethalamocortical dysrhythmia syndrome described in humans. The differences foundbetween cocaine and methylphenidate suggest the existence of homeostaticmechanisms through which GABAergic transmission from the thalamic reticular nucleusand T-type calcium currents in postsynaptic Ventrobasal neurons are enhanced due tothe transient increase in 5-HT levels induced by cocaine.
Fil: Goitia, Belén. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.