Resveratrol como fitoterapia propuesta en endometriosis - Madanes, Daniela (2022)
La endometriosis (EDT) es una de las enfermedades ginecológicas más frecuentes en mujeres en edad reproductiva. Se trata de una patología benigna, estrógeno dependiente, que se caracteriza por la presencia de tejido endometrial fuera de la cavidad uterina. Los principales síntomas son el dolor pélvico y la infertilidad. Las terapias médicas disponibles en la actualidad son insuficientes debido a las numerosas recidivas y los efectos adversos que generan. Resulta indispensable la búsqueda de tratamientos alternativos que inhiban los mecanismos involucrados en el desarrollo de la enfermedad, que puedan ser administrados por periodos prolongados sin interferir con la posibilidad de lograr un embarazo, que protejan la fertilidad y que resulten inocuos. Dado que los compuestos naturales cumplen con estas condiciones, hace algunos años que en nuestro grupo orientamos la búsqueda de terapéuticas hacia este tipo de compuestos, entre ellos, el resveratrol. Se trata de un polifenol presente en las uvas y sus derivados como el vino, frutos rojos y maníes, que ha demostrado tener potencial anticancerígeno. Estudios realizados en nuestro laboratorio comprobaron sus efectos inhibitorios sobre el desarrollo de la EDT experimental. Estos resultados nos alentaron a profundizar en la investigación de este compuesto y, para ello, nos propusimos dos objetivos específicos: estudiar los mecanismos a través de los cuales el resveratrol interfiere con el avance de esta patología utilizando distintos modelos in vitro y evaluar los efectos de un tratamiento oral prolongado, tal como el que requieren las pacientes, en un modelo murino de EDT, sobre el desarrollo de la enfermedad y sobre el ovario. En esta tesis demostramos que el resveratrol tiene efecto inhibitorio sobre la viabilidad celular y promueve la apoptosis en una línea celular proveniente del epitelio de una lesión endometriósica (12Z) y en una línea celular de estroma endometrial humano (St-T1b), modificando los niveles de expresión y cambios post traduccionales de proteínas involucradas en el proceso. Sobre las líneas celulares y sobre cultivos primarios de células estromales endometriósicas derivadas de tejido ectópico de pacientes con EDT, comprobamos que la fitoalexina regula la expresión de genes involucrados en la migración celular llevando a la inhibición de dicho proceso. Asimismo, observamos que el compuesto modula ciertos parámetros angiogénicos. Por otro lado, encontramos que el resveratrol aumentó los niveles de expresión génica de marcadores de pluripotencia en las líneas celulares 12Z y St-T1b y en los cultivos primarios mencionados previamente. Este trabajo constituye el primer reporte que demuestra en células endometriósicas la capacidad de la fitoalexina de mantener estable a las células pluripotentes evitando su proliferación e, incluso, tal como se plantea en bibliografía sería capaz de conducir a las células a un estado de estrés metabólico que promueve la muerte celular. Asimismo, conociendo el papel clave de los estrógenos en el desarrollo de la EDT, resultó alentadora la disminución ejercida por el resveratrol sobre los niveles de expresión proteica del receptor de estrógenos α (REα) y de la enzima aromatasa P450, sobre una línea celular epitelial de adenocarcinoma endometrial humano (ECC-1) y una línea celular de estroma endometrial humano (T-HESC). En el modelo in vivo de EDT experimental observamos que el resveratrol, redujo el número de lesiones endometriósicas desarrolladas, promovió la infiltración y la involución epitelial de las lesiones e indujo la apoptosis, tanto en las células epiteliales, como en las células estromales que conforman las lesiones. Asimismo, observamos que el compuesto provocó un aumento significativo en la cantidad de folículos primordiales y una disminución significativa en la cantidad de folículos atrésicos en el ovario. Estos resultados sugieren que la fitoalexina podría estar ejerciendo un efecto inhibitorio sobre el desarrollo de las lesiones endometriósicas, a la vez que protege al ovario. Estos resultados, en conjunto con nuestros trabajos previos, avalan el estudio del resveratrol como una estrategia novedosa para tratar la EDT, que debe continuar profundizándose.