Interacciones neuroinmunes en el sistema circadiano de mamíferos - Marpegán, Luciano (2005)
El sistema circadiano de mamíferos, controlado por los núcleos supraquiasmáticos hipotalámicos (NSQ), modula variables comportamentales, hormonales e inmunológicas. Estas pueden, a su vez, modular la actividad de los NSQ por medio de vías de retroalimentación. En el presente trabajo estudiamos el efecto de dosis subpirogénicas de lipopolisacárido (LPS) de E.coli y de citoquinas proinflamatorias sobre el sistema circadiano de ratones C57Bl/6J. La administración de LPS (25μg/kg, i.p.) produjo retrasos de fase CT 15 y no tuvo efectos al administrarlo en otros horarios. Retrasos similares fueron obtenidos tras la administración endovenosa de LPS (25μg/kg) y con la administración intracerebroventricular (i.c.v.) de IL-1beta y TNFalfa. Si bien esto permite calificar al LPS y a las citoquinas como estímulos fóticos, no se observaron efectos aditivos cuando LPS y pulsos de luz fueron coadministrados, sugiriendo que existe alguna interacción entre las vías activadas por ambos estímulos. A CT 15 el LPS produjo un aumento de la inmunoreactividad de c-Fos en la región dorsal de los NSQ y la inducción de mPer en los núcleos paraventriculares hipotalámicos (NPV) sugiriendo que estas zonas podrían ser las receptoras de la información proveniente del sistema inmune. La administración de sulfasalazina, un inhibidor del factor de transcripción NF-κB, disminuyó significativamente el cambio de fase inducido por LPS, indicando que esta vía de transducción de señales participa en la interacción entre el sistema inmune y el reloj biológico. Analizamos el rol de los astrocitos como posibles mediadores de la interacción inmunecircadiana estudiando la expresión de GFAP en los NSQ y analizando la capacidad de estas células de responder a citoquinas y LPS por medio de la activación de NF-κB. El análisis de la inmunorreactividad de GFAP fue realizado a lo largo del día, mostrando una tendencia a presentar variaciones con valores máximos a ZT3 y mínimos a ZT21. La presencia de NF-κB en astrocitos fue demostrada por inmunomarcación en los NSQ y en cultivos primarios de glía de NSQ. In vitro, la actividad κB aumentó aproximadamente 3 veces en respuesta a LPS y TNFα , y 1.7 veces con IL-1α. Los resultados presentados permiten establecer un modelo de interacción recíproca entre los sistemas inmune y circadiano en el que el sistema circadiano modula variables inmunológicas a lo largo del día y éstas, a su vez, son capaces de informar al oscilador central acerca de su situación. Es probable que las respuestas del oscilador central involucren la activación del factor de transcripción NF-κB y estén mediadas por los astrocitos de los NSQ. La interacción entre estos sistemas podría tener relevancia tanto en condiciones normales como en condiciones patológicas.