Desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas para el tratamiento de la neuritis óptica experimental

• Autores: Aranda, Marcos Luis
• Año de publicación: 2018
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Rosenstein, Ruth Estela
• Materia: NEURITIS OPTICA; NERVIO OPTICO; CELULAS GANGLIONARES RETINIANAS; NEUROINFLAMACION; LIPOPOLISACARIDO BACTERIANO; MELATONINA; AMBIENTE ENRIQUECIDO; BARRERA HEMATO-ENCEFALICA; GLIA; MONOCITOS; OPTIC NEURITIS; OPTIC NERVE; RETINAL GANGLION CELLS; NEUROINFLAMMATION; BACTERIAL LIPOPOLYSACCHARIDE; MELATONIN; ENRICHED ENVIRONMENT; BLOOD-BRAIN BARRIER; GLIA; MONOCYTES
• Institución: Universidad Nacional de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

La neuritis óptica (NO), una enfermedad inflamatoria y desmielinizante del nervio óptico que puede provocar ceguera irreversible, es una de las neuropatías más frecuentes en la práctica oftalmológica. Al presente, no se dispone de estrategias terapéuticas suficientemente eficaces para el tratamiento de esta enfermedad. En este trabajo de tesis, desarrollamos un nuevo modelo de NO experimental (NOE) primaria a través de la microinyección de lipopolisacárido bacteriano (LPS) en el nervio óptico, que reproduce características centrales de esta enfermedad. Las consecuencias funcionales e histológicas de la NOE inducida por LPS podrían dividirse en una fase temprana caracterizada por alteraciones funcionales, reactividad de microglía/macrófagos y transporte anterógrado alterado; seguida de una fase tardía en la que se evidenció gliosis, desmielinización, pérdida de axones y de células ganglionares retinianas. Utilizando este modelo, evaluamos el potencial terapéutico de la melatonina y de un paradigma no invasivo, la exposición a ambiente enriquecido (AE) en el tratamiento de la NOE. Por primera vez, los resultados obtenidos demuestran que ambas estrategias son capaces de prevenir y reducir la progresión del daño funcional e histológico inducido por NOE. Finalmente, se analizó la contribución de la pérdida de integridad de la barrera hemato-encefálica y se demostró que el reclutamiento de monocitos desempeña un rol clave en etapas tempranas de daño de la vía visual inducida por NOE. En suma, estos resultados aportan información novedosa para la comprensión de los mecanismos involucrados en el daño inducido por NO y sugieren que tanto la melatonina, como la exposición a AE u otras estrategias destinadas a reducir el reclutamiento de monocitos en el nervio óptico podrían constituir nuevas estrategias terapéuticas para mejorar la función visual y consecuentemente la calidad de vida de pacientes con NO.
Optic neuritis (ON), an inflammatory and demyelinating disease of the optic nerve that can cause irreversible blindness, is one of the most frequent neuropathies in ophthalmological practice. At present, there are no therapeutic strategies sufficiently effective for the treatment of this disease. In this thesis, we developed a new model of primary experimental ON (EON) through the microinjection of bacterial lipopolysaccharide (LPS) in the optic nerve, which reproduces central features of this disease. The functional and histological consequences of EON induced by LPS could be divided into an early phase, characterized by functional alterations, reactivity of microglia/macrophages and altered anterograde transport; followed by a late phase in which gliosis, demyelination, axons and retinal ganglion cells loss were evidenced. Using this model, we evaluated the therapeutic potential of melatonin and a non-invasive paradigm, the exposure to enriched environment (EE) in the treatment of EON. For the first time, the results obtained show that both strategies are able to prevent and reduce the progression of functional and histological damage induced by EON. Finally, the contribution of the blood-brain barrier disruption was analyzed and it was demonstrated that the recruitment of monocytes plays a key role in early stages of the visual pathway damage induced by EON. In summary, these results provide novel information for the understanding of the mechanisms involved in ON-induced damage and suggest that both melatonin, as well as exposure to AE or other strategies aimed at reducing the recruitment of monocytes in the optic nerve could be new therapeutic strategies to improve visual function and consequently the quality of life of patients with NO.
Fil: Aranda, Marcos Luis. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.