Mecanismos de resistencia cruzada entre terapias dirigidas e inmunoterapia en melanoma - Veigas, Florencia (2024)
El melanoma cutáneo es el tipo de cáncer de piel con mayor tasa de mortalidad y capacidad metastásica. A pesar de los avances en terapias dirigidas (TD) e inmunoterapias basadas en inhibidores de puntos de control inmunológicos (ICI), la sobrevida a 5 años para la enfermedad metastásica sigue siendo baja. Las TD con inhibidores de BRAF (iBRAF) o la combinación con inhibidores de MEK (iMEK) (iBRAF/iMEK) da respuestas rápidas, pero poco duraderas debido a la adquisición de resistencia, y estos pacientes no se benefician de un tratamiento posterior con ICI (anti-PD-1 o anti-PD-1 + anti-CTLA-4). La resistencia a ICI como consecuencia de la resistencia adquirida a las TD se conoce como resistencia cruzada y es un problema que ataña a la comunidad científica y médica. Este trabajo se centró en descifrar los mecanismos por los cuales el tratamiento previo con TD moldea al tumor y su microambiente, y cómo se podría revertir terapéuticamente. Para ello, en primera instancia establecimos un modelo murino inmunocompetente de respuesta a TD e ICI (RG13.2TN) y resistencia cruzada (RG13.2RTD). Utilizando este modelo observamos que los tumores resistentes presentan un aumento significativo de macrófagos pro-tumorales inmunosupresores (M2) y bajos niveles de CD8. A su vez, mediante análisis bioinformáticos de pacientes tratados con TD, observamos una asociación entre la progresión de la enfermedad y un infiltrado tumoral enriquecido en la misma subpoblación de macrófagos, sugiriendo un papel clave del microambiente tumoral (TME) en la resistencia. Por otro lado, un análisis similar realizado en una cohorte de pacientes tratados con ICI demostró que un infiltrado enriquecido en macrófagos M2 previo al tratamiento se asocia con no respuesta a inmunoterapia. De hecho, el análisis del perfil de expresión génica de un conjunto de datos de ARN de célula única mostró que los macrófagos de los pacientes no respondedores a ICI muestran una firma transcriptómica distintiva, caracterizada por el aumento en la expresión de marcadores clásicos de M2, la cual es regulada por la activación e inactivación de factores de transcripción y vías de señalización específicos. Estos hallazgos, junto con el hecho de que la modulación del compartimento mieloide de TME sensibilizó tumores RG13.2RTD a la inmunoterapia, sugieren que los macrófagos de tipo M2 pueden ser mediadores importantes entre la resistencia a los iBRAF/iMEK y al bloqueo de PD-1 y CTLA-4. Mediante experimentos in vivo e in vitro observamos que las células de melanoma son capaces de modular al TME hacia un perfil inmunosupresor. Específicamente, las células con resistencia cruzada promueven la polarización de macrófagos hacia un perfil de activación de tipo M2 y estos suprimen la activación de linfocitos T in vitro. En búsqueda de comprender los mecanismos moleculares que subyacen a este fenómeno, observamos que la expresión de Galectina-1 (Gal-1), una lectina inmunosupresora implicada la progresión tumoral y evasión inmunológica, aumenta en líneas celulares de melanoma resistentes a las TD y su expresión en pacientes tratados con TD o ICI se asocia con la modulación del microambiente tumoral y respuesta al tratamiento. Incluso, demostramos que la expresión de Gal-1 en CD8 y macrófagos se correlaciona con la expresión de marcadores de células T agotadas e inmunosupresión, respectivamente, y con resistencia a inmunoterapia. Por otro lado, resultados preliminares indicarían que la sobreexpresión de Gal-1 en células de melanoma es un mecanismo de escape al tratamiento con TD al regular la activación de la vía de señalización de MAPK. En conclusión, nuestro estudio proporciona nuevas perspectivas sobre los mecanismos de resistencia cruzada entre TD e ICI en melanoma, y destaca la importancia de los macrófagos M2 y Gal-1 como blancos para el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas. Este trabajo además posiciona a Gal-1 como un biomarcador emergente y promotor de la resistencia a ICI y TD, respectivamente.