Efecto de la obesidad sobre el ambiente intrauterino y la gestación : mecanismos involucrados - Bazzano, María Victoria (2019)
La obesidad es un problema de creciente prevalencia a nivel mundial que impacta negativamente sobre la salud reproductiva femenina, desconociéndose los mecanismos involucrados. El objetivo general del presente fue estudiar si la obesidad afecta el desempeño reproductivo femenino y si el mecanismo a través del cual lo hace involucra alteraciones en el ambiente intrauterino y/o en el proceso de implantación embrionaria. Para ello se utilizó un modelo murino de obesidad. Un grupo de ratas Wistar recibió dieta estándar (grupo control) mientras en un segundo grupo se indujo obesidad por administración de dieta de cafetería (CAF) ad libitum durante 60 días (grupo obeso). Al finalizar el protocolo dietario se evaluó el efecto la obesidad sobre el ambiente uterino previamente a que ocurra la concepción, así como también su impacto sobre el desarrollo de la gestación. Se evaluaron los días de gestación (gd): 4.5 (pre-implantación), 5.5 (post-implantación) y 18.5 (gestación tardía). Se observó que la administración de CAF por 60 días generó obesidad asociada a insulino resistencia. Los animales obesos presentaron menores tasas de fertilidad que los animales control y les llevó más tiempo alcanzar la concepción. Al evaluar a aquellos animales que alcanzaron la gestación, se encontró que la obesidad materna generó una disparidad en el número de embriones presentes en ambos cuernos uterinos, así como también alteró el espaciamiento entre ellos. El hecho de que esto fue evidenciado tanto en 18.5, 5.5 y 4.5 gd lleva a concluir que la obesidad genera dicha alteración antes de que los embriones se implanten en el útero materno. A fines de estudiar las posibles causas de dichas alteraciones, se evaluaron los principales factores que regulan la distribución embrionaria intrauterina. Se detectó un aumento en los niveles del receptor adrenérgico β2, una disminución génica del receptor 3 del ácido lisofosfatídico y un aumento en la actividad contráctil en los úteros de animales obesos en 4.5 gd respecto del grupo control. La obesidad no solo alteró el útero materno sino que produjo alteraciones a nivel embrionario. En el grupo obeso se detectó un retraso en el descenso de los embriones a la cavidad uterina en 4.5 gd; observándose, además, un desfasaje en el desarrollo de los embriones y un aumento de embriones no viables cuando se los comparó con los controles. Al evaluar los fetos (18.5 gd) provenientes de madres obesas se observó que estos presentaron mayor peso corporal que los de madres control. Por todo lo expuesto, resultó interesante evaluar el ambiente uterino antes de la concepción. Se observó que la obesidad generó insulino resistencia uterina asociada a la disminución de la expresión génica del receptor de insulina y un aumento en la expresión génica del factor 1α inducible por hipoxia. Se sabe que la resistencia a la insulina sistémica altera la capacidad de respuesta uterina y su actividad contráctil, por lo cual en estos animales se evaluó la actividad contráctil uterina espontánea y la expresión uterina del receptor adrenérgico β2 (cuya cadena de señalización induce la relajación miometrial). Si bien la actividad contráctil uterina espontánea fue similar en úteros de animales control y obesos, se detectó una disminución tanto en la expresión génica como proteica del β2AR en útero de ratas obesas respecto al grupo control. Estos resultados demuestran que el ambiente uterino se encuentra alterado en las ratas obesas desde antes de que ocurra la concepción. Por todo lo expuesto, se concluye que la obesidad impacta negativamente sobre el desempeño reproductivo femenino; altera el posicionamiento de los embriones en el útero, afectando de esta manera el proceso implantatorio. Además, encontramos que la respuesta uterina a la insulina se ve alterada por la obesidad a través de mecanismos que implican una disminución de los niveles uterinos del receptor de insulina, así como de la señalización de hipoxia celular mediante HIF1α. Por tanto, la modificación del ambiente intrauterino tiene un efecto sobre la salud de la descendencia que fue evidenciada por la macrosomía observada en la progenie de las madres obesas. Así, la obesidad condiciona no sólo al individuo obeso sino también al desarrollo de su descendencia, aumentando el riesgo de que ésta última desarrolle un fenotipo obeso en la adultez. De esa manera, el fenotipo obeso parecería perpetuarse dado que los hijos de madres obesas presentarán alteraciones metabólicas en la adultez que transmitirán a las futuras generaciones.