Tiooligosacáridos con unidades furanósicas. Síntesis diasteroselectiva y estudios de inhibición de una furanosil hidrolasa

• Autores: Repetto, Evangelina
• Año de publicación: 2010
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Varela, Oscar José
• Materia: TIODISACARIDOS; TIOOLIGOSACARIDOS; TIOFURANOSAS; INHIBIDORES ENZIMATICOS; SS-GALACTOFURANOSIDASA; THIODISACCHARIDES; THIOOLIGOSACCHARIDES; THIOFURANOSES; ENZYME INHIBITORS; SS-GALACTOFURANOSIDASE
• Institución: Universidad Nacional de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

En el área de la glicobiología la búsqueda de nuevos inhibidores enzimáticos ha conducido al desarrollo de glicomiméticos como, por ejemplo, los tiooligosacáridos. Éstos son análogos de oligosacáridos naturales en los cuales el átomo de oxígeno interglicosídico se ha sustituido por azufre y suelen ser reconocidos por enzimas e inhibir su actividad biológica. Dado que prácticamente no se encuentran ejemplos de tiodisacáridos y tiooligosacáridos de azúcares furanósicos, se planteó como objetivo general de esta Tesis el diseño y síntesis de tiodisacáridos constituidos por al menos una unidad pento o hexofuranosa y su evaluación como inhibidores de una β‐galactofuranosidasa de Penicillium fellutanum. La galactofuranosa es constituyente de polisacáridos de micobacterias como el Mycobacterium tuberculosis, causante de la tuberculosis. La Galf es esencial para la sobrevida o virulencia de varios microorganismos patogénicos, pero por el momento no se ha encontrado en mamíferos. Dado que la degradación de glicoconjugados de Galf en algunos microorganismos es resultado de la acción de una β‐galactofuranosidasa, ésta es un blanco adecuado para la acción de inhibidores. Por las razones enunciadas precedentemente, en este trabajo se desarrollaron metodologías generales de síntesis de tiooligosacáridos de azúcares furanósicos, en particular de Galf. Como paso clave para la construcción diastereoselectiva del enlace tioglicosídico se emplearon: i Adiciones conjugadas de 1‐tioaldosas a azúcares aceptores de Michael; ii Reacciones de trans‐tioglicosilación; iii Reacciones de sustitución nucleofílica y iv Reacciones de apertura de tiiranos de azúcares. Así, se han obtenido tiodisacáridos con unidades furanósicas localizadas tanto en el extremo reductor como el no reductor. También se presenta una síntesis satisfactoria de un tiodisacárido formado por dos azúcares furanósicos. Asimismo, se ha descrito una nueva metodología, basada en la apertura de tiiranos de azúcares por una 1‐tioaldosa, para la construcción de ditiotrisacáridos ramificados con unidades furanósicas.
In the area of the Glycobiology the search for new enzyme inhibitors has led to the development of glycomimetics that resemble the global structure of a related sugar, but exhibit improved drug‐like properties. For example, the replacement of the oxygen atom of the interglycosidic linkage by a sulfur atom leads to thiooligosaccharides, which may act as inhibitors of the enzymes that participate in the metabolism of the natural analogues. As practically no examples are found of thiodisaccharides and thiooligosaccharides of furanose sugars, we propose as a main goal of this Thesis the design and synthesis of thiodisaccharides formed at least by one penta or hexafuranose unit. The resulting glycomimetics have been evaluated as inhibitors of a β‐galactofuranosidase from Penicillum fellutanum. Galactofuranose is a sugar component of polysaccharides from many microorganisms. They include mycobacterium, such as M. tuberculosis, the agent of tuberculosis. This sugar is essential for the survival or virulence of pathogenic microorganisms, but it has not yet been found in mammals. As the degradation of Galf containing polysaccharides is the result of the activity of a β‐galactofuranosidase, this enzyme is a convenient target for inhibition. In view of the previous considerations, in this work we have developed general methodologies for the synthesis of thiooligosaccharides constituted by furanose sugars, in particular by Galf. As key step for the diasteroselective construction of the thioglycosidic linkage were employed: i Conjugate addition of 1‐thioaldoses to sugar enones as Michael acceptors; ii Trans‐thioglycosylation reactions; iii Nucleophilic substitution reactions, and iv Sugar thiirane ring‐opening. The procedures employed led to thiodisaccharides having a furanose unit as a reducing or non‐reducing end. A convenient synthesis of a thiodisaccahride formed by two furanose units is reported. Furthermore, branched‐chain dithiotrisaccharides have been prepared through a new synthetic route, based on the ring‐opening of a thiirane group of a sugar derivative by a 1‐thioaldose
Fil: Repetto, Evangelina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.