Alteraciones en el endotelio y la glía en el hipocampo del ratón transgénico PDAPP, modelo de la Enfermedad de Alzheimer. Interacción entre componentes de la unidad neurovascular - Pomilio, Carlos Javier (2018)
se encuentra en franco aumento a nivel mundial, y dada la ausencia de un tratamiento eficiente se proyecta como uno de los grandes desafíos en el campo de la salud con injerencia social y económica para las sociedades modernas. Se caracteriza por la presencia de depósitos extracelulares de péptidos amiloides en el parenquima cerebral y agregados intraneuronales de proteína Tau hiperfosforilada. Además, se hace evidente un cuadro de neuroinflamación crónica, desregulación de la autofagia neuronal y daño vascular. En este sentido, el estudio integrado deneuronas, células gliales y vasculares –constituyentes de la unidad neurovascular- ha cobrado relevancia en los últimos años. En esta Tesis se planteó como principal objetivo estudiar el rol de las células microgliales, astrogliales y endoteliales –así como la interacción entre ellas- durante la instalación del cuadro neuroinflamatorio en etapas tempranas de la patología. Asimismo, se evaluó en etapas avanzadas si el sistema degradativo por autofagia se encontraba afectado en estas células no-neuronales. Para ello se empleó la cepa de ratones transgénicos PDAPP-J20, modelo animal ampliamente validado en la bibliografía, y modelos in vitro de la patología empleando los tipos celulares mencionados. En etapas tempranas de la enfermedad –antes de la presencia de depósitos amiloides- los ratones PDAPP-J20 presentan activación en la microglía y astroglia en el hipocampo. Sin embargo, la vasculatura no evidencia alteraciones ni en su morfología ni en su densidad. En etapas avanzadas, en cambio, la vasculatura cerebral presenta signos de atrofia y eventos detectables de daño vascular. Las células de la microglía y astroglía exhiben una evidente hipertrofia de su soma en la cercanía a placas amiloides, lo cual se asocia en parte a la acumulación de proteínas involucradas en el proceso de autofagia. En este sentido, en este trabajo de Tesis aporta evidencia original acerca del flujo autofagico en las células astrogliales en la cercanía de placas amiloides. Las células de la microglía, por su parte, presentan un impedimento en el flujo autofágico durante la estimulación crónica con péptidos amiloides fibrilizados y en el hipocampo de ratones PDAPP-J20. Por otro lado, la comunicación entre células astrogliales y endoteliales se vió afectada por el proceso de envejecimiento en este modelo animal. Los estudios realizados en sistemas in vitro demostraron que las células endoteliales son capaces de responder directamente a péptidos amiloides, pero también indirectamente a través de factores solubles liberados por microglía y astroglía que actuarían a través del receptor de moléculas asociadas al daño RAGE. Finalmente, el análisis por espectrometría de masa de la fracción proteica obtenida a partir de una muestra enriquecida en microvasculatura cerebral evidenció que los sistemas de metabolismo de ARN (principalmente la traducción y el splicing) se encuentran especialmente alterados en células vasculares durante etapas avanzadas de la patología. En su conjunto, estos resultados sugieren que hay claros indicios de instalación de un cuadro neuroinflamatorio en una etapa temprana de la patología, que contribuye a la progresiva disfuncion de la Unidad Neurovascular. En etapas avanzadas, alteraciones en la autofagia astroglial y microglial así como en los sistemas metabólicos básicos de las células endoteliales sugieren un cuadro de pérdida de homeostasis que probablemente promueva la exacerbación del proceso patológico.