Fatiga en Drosophila Melanogaster : un sensor molecular de oxígeno que regula el crecimiento celular y la ramificación del sistema respiratorio

• Autores: Centanin, Lázaro
• Año de publicación: 2006
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Wappner, Pablo
• Materia: HIPOXIA; CRECIMIENTO CELULAR; DESARROLLO TRAQUEAL; SENSOR MOLECULAR DE OXIGENO; RECEPTOR DE FGF/BREATHLESS; HYPOXIA; CELL GROWTH; TRACHEAL SPROUTING; MOLECULAR OXYGEN SENSOR; FGF-R/BREATHLESS
• Institución: Universidad Nacional de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

Los niveles tisulares de oxígeno regulan la expresión de genes que intervienen en procesos celulares y fisiológicos básicos como la angiogénesis, la eritropoiesis, y el ciclo celular. Dicha expresión depende de HIF-1 (Hipoxia Inducible Factor-1), un factor de transcripción heterodimérico α/β que es degradado en normoxia y estabilizado en hipoxia. La destrucción de HIF-1α depende de la hidroxilación de dos residuos de prolina, catalizada por prolil-4-hidroxilasas (PHDs) específicas que por emplear oxígeno molecular como co-sustrato son consideradas Sensores Moleculares de Oxígeno de la célula. Las PHDs fueron recientemente identificadas y se ignoraba qué tipos de procesos biológicos controlan en metazoos superiores. En la presente Tesis, se identificó el sensor de oxígeno de Drosophila, al que denominamos Fatiga y se caracterizó su función en la regulación del crecimiento celular y en la ramificación del sistema traqueal, un proceso que presenta rasgos en común con la angiogénesis de los mamíferos. También se observó, mediante experimentos genéticos, que los principales fenotipos de pérdida de función de Fatiga se revierten en ausencia de la proteína Sima, homólogo de HIF en Drosophila. Sin embargo, los doble mutantes fatiga sima presentan anomalías en el desarrollo del ala y del ovario, evidenciando posibles funciones de Fatiga independientes de Sima.
Oxygen levels control the expression of a plethora of genes involved in cellular and physiological processes such as angiogenesis, eritropoiesis and cell cycle. In mammals, the transcriptional response to hypoxia depends on HIF-1 (Hypoxia Inducible Factor-1), an α/β heterodimeric transcription factor that is rapidly degraded in normoxia and stabilized in hypoxia. Oxygen Dependent destruction of the HIF-1α subunit is mediated by the hydroxylation of two key prolyl residues, a reaction catalyzed by specific prolyl-4-hydroxylases that utilize molecular oxygen as a co-substrate thus, functioning as oxygen sensors. Since PHDs have been recently identified, the developmental consequences of their inactivation in higher metazoans had not been reported so far. In this Thesis, we have identified the Drosophila oxygen sensor, which we have named Fatiga. We have characterized its effects on cell growth and tracheal sprouting, a process related to mammalian angiogenesis. Finally, we have observed that the defects occurring in Fatiga mutants are reverted by concomitant mutation of the sima gene, the Drosophila HIF-α homologue, suggesting that the main functions of PHDs during Drosophila development involve downregulation of HIF. However, fga sima adult flies show defects in wing and ovary development, which imply that Fga is involved in patterning these organs in a Sima-independent manner.
Fil: Centanin, Lázaro. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.